1Hiperprolactinemia

Por qué ocurre

La dopamina inhibe de forma continua la secreción de prolactina actuando sobre los receptores D2 de los lactotropos hipofisarios. Bloquear el D2 quita ese freno. La clave anatómica es que la hipófisis está fuera de la barrera hematoencefálica: el efecto antipsicótico es central y el prolactinémico es periférico, así que se disocian. Los fármacos que penetran peor en el cerebro —amisulprida, sulpirida, risperidona— alcanzan más ocupación D2 hipofisaria a dosis terapéuticas y suben más la prolactina.¹

La hipótesis de disociación rápida explica una parte —clozapina y quetiapina se sueltan rápido del receptor— pero no basta: amisulprida y haloperidol también se disocian rápido y son de los que más suben la prolactina. El aripiprazol no la eleva porque su agonismo parcial mantiene una activación basal del D2 hipofisario.¹

Cuánto, y con qué fármaco

Los ocho fármacos con elevación significativa frente a placebo, en ese mismo metaanálisis, son olanzapina, asenapina, lurasidona, sertindol, haloperidol, amisulprida, risperidona y paliperidona, en un rango de +4,47 a +48,51 ng/ml.² La presencia de la lurasidona ahí es contraintuitiva y conviene no esconderla.

Todas de la misma revisión.¹ Cuidado al compararlas entre sí: los puntos de corte de los ensayos van de 11 a 50 ng/ml, así que parte de la diferencia entre filas es de definición, no de fármaco.

En niños y adolescentes es peor. Metaanálisis en red de 5 ECA y 989 pacientes pediátricos: risperidona 4–6 mg/día sube la prolactina +55,06 ng/ml (IC 95 % 40,53–69,58).³

Qué consecuencias tiene

• Menstruales y mamarias. Oligomenorrea o amenorrea en ~45 % de las mujeres con antipsicóticos convencionales; galactorrea ~19 %.⁴
• Óseas. Densidad mineral ósea más baja en psicosis que en controles: columna lumbar SMD −0,95 (IC 95 % −1,23 a −0,66), cadera −0,53. Una mayor proporción de hiperprolactinemia modera esa pérdida.⁵ No hay cifra de riesgo de fractura atribuible a la hiperprolactinemia.Existe el dato de densidad ósea, pero no un estudio que traduzca eso a fracturas en esta población. La etiología es multifactorial —tabaquismo, sedentarismo— y no está controlada.
• Sexuales — con más cautela de la que se suele tener. La evidencia que atribuye la disfunción sexual a la prolactina es contradictoria e inconcluyente; «es altamente improbable que la elevación de prolactina sea la única causa». Dato que lo enmarca: ya hay disfunción sexual en ~50 % de las personas en riesgo ultra-alto de psicosis, antes de tomar ningún antipsicótico.¹
• Cáncer de mama. Existe una asociación epidemiológica prolactina–cáncer de mama, pero la causalidad no está establecida y la mayoría de estudios en pacientes tratados no encontraron riesgo aumentado. La prudencia razonable —no la evidencia— aconseja evitar fármacos prolactinémicos con antecedente personal o familiar fuerte.¹

Manejo

1. Metaanálisis Añadir aripiprazol a dosis baja

   Es la estrategia con más evidencia, y con diferencia. Metaanálisis de 5 ECA y 639 pacientes: normalización de la prolactina en el 79,1 %, diferencia de riesgo frente a placebo 0,76 (IC 95 % 0,67–0,85).⁶ Otro metaanálisis en red de 62 ECA y 5 550 participantes sitúa el aripiprazol a menos de 5 mg/día como lo más eficaz de nueve estrategias comparadas: −65,52 ng/ml frente a placebo.⁷ Una revisión sistemática lo dice sin rodeos: «en términos de niveles de evidencia, añadir aripiprazol es la primera opción a considerar».⁸

   Dos matices que cambian la práctica. Primero: 5 mg/día basta; por encima de 15 mg hay más sedación, insomnio y cefalea sin más eficacia.⁶ Segundo: funciona bien contra la hiperprolactinemia por risperidona y olanzapina, pero es menos eficaz contra la de las benzamidas —amisulprida, sulpirida—.¹ Y una advertencia de procedencia: 19 de los 21 estudios de uno de los metaanálisis son de China continental.⁹

2. Estudios abiertos Cambiar a aripiprazol

   En 23 mujeres con hiperprolactinemia sintomática por risperidona o sulpirida, la prolactina bajó de 97,0 a 27,2 ng/ml durante la combinación y a 12,2 ng/ml al completar el cambio. En un estudio abierto de 269 pacientes, la prolactina volvió a rango normal en una semana.¹ No son ensayos aleatorizados: la revisión sistemática identificó 9 estudios de cambio y no pudo metaanalizarlos.⁸

3. Sin ensayo Reducir la dosis

   Tiene fundamento: el umbral de hiperprolactinemia está en el borde inferior de la ventana terapéutica, «lo que subraya la necesidad de usar la dosis más baja posible».¹ Pero no hay ningún ECA de reducción de dosis con la prolactina como desenlace.Es la estrategia que más se hace y la que menos se ha estudiado. Se recomienda por fisiopatología, no por ensayo.

4. Insuficiente Cabergolina o bromocriptina

   La revisión sistemática más completa encontró solo 6 estudios —3 de cabergolina, 2 de bromocriptina, 1 de terguride— y no pudo hacer metaanálisis.⁸ Esta página no da cifras de eficacia ni de seguridad para los agonistas dopaminérgicos aquí.No hay datos agrupados, y el riesgo teórico que más importa —exacerbar la psicosis— tampoco está cuantificado en las fuentes revisadas.

2Disfunciones sexuales

Por qué ocurre, y por qué «disfunción sexual» es demasiado grueso

No es un efecto, son cuatro dominios que se afectan por vías distintas: deseo, excitación o erección, orgasmo o eyaculación, y la disfunción sexual persistente tras suspender el ISRS. Los cuestionarios validados los miden por separado —el PRSexDQ-SALSEX y el CSFQ-14— y esa separación importa, porque una estrategia puede arreglar uno y no tocar los otros.

En antidepresivos, el riesgo es claramente mayor con ISRS e IRSN, menor con tricíclicos salvo la clomipramina, y mínimo con moclobemida, agomelatina, reboxetina y bupropión.¹⁰ En antipsicóticos, los tres factores considerados más relevantes son el antagonismo dopaminérgico postsináptico, la elevación de prolactina y el bloqueo α1.¹¹

Cuánto, y con qué fármaco

Estudio prospectivo multicéntrico de 1 022 ambulatorios.¹³ Ojo con leer estas cifras como efecto del fármaco: es un estudio abierto, no aleatorizado y sin brazo placebo, así que incluyen la disfunción sexual que produce la propia depresión —presente en ≈70 % de los pacientes con depresión mayor al inicio—.¹⁴

Lo que sí compara contra placebo es el metaanálisis de Serretti. Los fármacos con disfunción sexual significativamente mayor que placebo, en orden decreciente: sertralina, venlafaxina, citalopram, paroxetina, fluoxetina, imipramina, fenelzina, duloxetina, escitalopram y fluvoxamina, en un rango global de 25,8 % a 80,3 %. Y los que no se diferenciaron de placebo: agomelatina, amineptina, bupropión, moclobemida, mirtazapina y nefazodona.¹⁵

Manejo

La fuente de referencia es la revisión Cochrane de 23 ECA y 1 886 personas, cuya conclusión es que «la evidencia actualmente disponible es más bien limitada».¹⁶

1. Cochrane · ECA Sildenafilo en hombres

   Lo mejor sostenido de todo el apartado. En el ECA original, 54,5 % (24/44) de los tratados frente a 4,4 % (2/45) con placebo estaban «mucho o muchísimo mejor» (p < 0,001).¹⁷ Cochrane lo confirma en el índice IIEF: lograr la erección +1,04 puntos (IC 95 % 0,65–1,44) y mantenerla +1,18 (0,78–1,59) —un punto equivale a pasar de «a veces» a «la mayoría de las veces»—.¹⁶ Con tadalafilo, un único ECA de 54 participantes: RR 11,50 (3,03–43,67).

2. ECA, con desacuerdo Sildenafilo en mujeres

   Aquí las fuentes discrepan y hay que decirlo. El ECA de 98 mujeres premenopáusicas fue positivo: diferencia media de 0,8 puntos (IC 95 % 0,6–1,0; p = 0,001) en la escala de función sexual.¹⁸ Pero Cochrane concluye que «para las mujeres sigue siendo incierto si el sildenafilo es más eficaz que placebo», y apunta a datos no publicados.¹⁶

3. Cochrane · depende de la dosis Añadir bupropión

   150 mg dos veces al día: SMD 1,60 (IC 95 % 1,40–1,81) en 3 estudios. 150 mg una vez al día: RR 0,62 (0,09–4,41), sin diferencia.¹⁶ Y un matiz que se pierde al citar solo el metaanálisis: en el ECA original de 42 pacientes el desenlace global no fue significativo; solo mejoraron el deseo autorreportado y la frecuencia de actividad sexual (p = 0,024).¹⁹ El efecto es de dominio, no global.

4. ECA cabeza a cabeza Cambiar a vortioxetina

   447 adultos con depresión bien tratada y disfunción sexual emergente, cambiados a vortioxetina o a escitalopram durante 8 semanas: mejoría del CSFQ-14 de 8,8 frente a 6,6 (p = 0,013), con superioridad en 4 de 5 dimensiones y en las 3 fases.²⁰ Nota de transparencia: los primeros cuatro autores trabajan en el fabricante.

5. Contradictorio Buspirona

   Se enseña como opción; la evidencia está partida. A favor: en un análisis de un ECA de 117 pacientes, ~58 % de los tratados con buspirona mejoraron frente a ~30 % con placebo —pero la disfunción sexual no era el desenlace primario, el ensayo se diseñó para eficacia antidepresiva—.²¹ En contra: el ECA diseñado específicamente para esto, en 57 mujeres, concluye que «ni la buspirona ni la amantadina fueron más eficaces que placebo».²²

6. No funciona Ginkgo biloba

   Dos ECA independientes, negativos. El primero, doble ciego con 37 pacientes: «no hubo diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo en las semanas 2, 4 y 8», y los autores escriben que su estudio no replicó el hallazgo positivo previo.²³ El segundo, triple ciego, 240 mg/día durante 12 semanas: «algunas respuestas individuales espectaculares en ambos grupos, pero ninguna diferencia estadísticamente significativa».²⁴

   La lección que deja va más allá del ginkgo: ambos ensayos vieron mejorar a los dos grupos. En función sexual la respuesta a placebo es enorme, y por eso las series abiertas de cualquier cosa salen positivas.

Cochrane declara además ausencia de ECA para las intervenciones psicológicas, las mecánicas y las «vacaciones farmacológicas», y también para el cambio a los antidepresivos actualmente disponibles con menos efectos sexuales —el único ensayo de cambio usaba nefazodona, que ya no está en el mercado—.¹⁶

Disfunción sexual persistente tras ISRS (PSSD)

Existen criterios diagnósticos publicados por consenso desde 2022: disminución de la sensación genital y orgásmica, del deseo y disfunción eréctil, a veces con embotamiento emocional y deterioro cognitivo.²⁵ Se sospecha cuando la disfunción no existía antes del antidepresivo, apareció durante o poco después, y persiste tras la remisión de la depresión y la suspensión del fármaco.¹⁰

La única estimación cuantitativa disponible viene de una cohorte retrospectiva de 19 años sobre 12 302 hombres sanos: los antidepresivos serotoninérgicos se asociaron a disfunción eréctil con OR ajustado 3,2 (IC 95 % 2,3–4,4), y el riesgo de PSSD fue de 1 de cada 216 tratados (0,46 %).²⁶ Solo hombres, retrospectiva, y usa la prescripción de inhibidores de la PDE-5 como sustituto de disfunción eréctil —un sustituto que se queda corto con quien no consulta—.

3Síndrome serotoninérgico

Por qué ocurre

Exceso de actividad serotoninérgica por sobredosis, interacción o polifarmacia. Sternbach lo atribuyó en 1991 a la activación de receptores 5-HT1A en tronco y médula; la literatura posterior implica 5-HT1A y 5-HT2A conjuntamente. Se expresa como una tríada: excitación neuromuscular (clonus, hiperreflexia, mioclonías, rigidez), estimulación autonómica (hipertermia, taquicardia, diaforesis, temblor) y alteración del estado mental.²⁸

Cómo se diagnostica

Los siete elementos de Hunter son clonus —inducible, espontáneo u ocular—, agitación, diaforesis, temblor, hiperreflexia, hipertonicidad y temperatura máxima > 38 °C.²⁹ El clonus es el hallazgo más específico. Dos límites que hay que conocer: los criterios de Sternbach salieron de 12 informes y 38 casos, no de una cohorte;³⁰ y los de Hunter solo se han validado en sobredosis, no en toxicidad por interacción a dosis terapéuticas.³¹

Qué lo desencadena de verdad

Manejo

No existe ni un solo ECA de ninguna intervención para el síndrome serotoninérgico. Todo lo que sigue es fisiopatología, consenso y series de casos. Decirlo no es una advertencia legal: cambia cuánta confianza merece cada línea.

1. Consenso Suspender el agente y dar soporte

   Es la piedra angular. La fuente lo dice así: «la piedra angular del tratamiento de los casos graves no está en la administración de un antídoto ni siquiera en el diagnóstico, sino en una reanimación y un soporte precoces y eficaces».³¹

2. Consenso Benzodiacepinas

   Recomendadas en toxicidad grave junto con intubación, parálisis y enfriamiento activo; pueden además bajar la tensión arterial en la hipertensión asociada.³¹ Su recomendación descansa solo en revisiones narrativas: no hay ensayo ni serie comparativa.

3. No establecida Ciproheptadina

   Una revisión sistemática encontró 12 artículos: 11 reportes de caso y 1 serie, con regímenes muy variables, todos de evidencia muy baja y alto riesgo de sesgo. Conclusión textual: «la eficacia no quedó establecida» y «falta evidencia para apoyar la eficacia de la ciproheptadina o su recomendación en las guías clínicas».³⁴ Es el antídoto que todo el mundo nombra y que nadie ha probado.

4. Consenso Controlar la hipertermia

   En casos graves: enfriamiento activo, intubación y bloqueo neuromuscular.³¹ La hipertermia es de origen muscular, no hipotalámica, y de ahí que la parálisis farmacológica sea lo que la corta.

4Síndrome neuroléptico maligno

Por qué ocurre

Lo mejor sustentado es lo más simple: exposición reciente a un antagonista dopaminérgico, o retirada de un agonista dopaminérgico. El consenso internacional Delphi lo incorporó como criterio obligatorio.³⁵ Más allá de eso, una revisión que cribó más de 4 000 artículos concluye que «persisten interrogantes sobre la fisiopatología y el tratamiento óptimo».³⁶

Cuánto ocurre — y una cifra que hay que corregir

Qué predice la muerte, en un análisis agrupado de 683 reportes de caso:³⁸

Y lo que NO predijo la muerte, en contra de lo que se espera: ni la generación del antipsicótico —1.ª 8,8 % frente a 2.ª 4,4 %; p = 0,064, no significativo— ni la vía —oral 7,0 % frente a inyectable de acción prolongada 10,1 %; p = 0,24—.³⁸

Manejo

El análisis sistemático de 405 reportes de caso comparó las tres opciones específicas contra el cuidado sintomático:⁴⁰

Conclusión textual de los autores: «no se encontró una superioridad global de la terapia específica del síndrome neuroléptico maligno».⁴⁰ Lo que sí tiene respaldo, y el más fuerte de todo el apartado, es suspender el antipsicótico: no hacerlo multiplica por 4,39 el riesgo de muerte.

• Lorazepam y benzodiacepinas. Recomendadas por consenso y por la guía BAP. Sin ningún estudio comparativo; no se evaluaron como brazo independiente en el análisis de 405 casos.³⁹
• Amantadina. Aparece como opción en revisiones, sin ninguna cifra de eficacia.Hueco puro: no hay dato que reportar, solo mención.
• Dosis, vías y duración de dantroleno, bromocriptina o lorazepam: no se publican aquí.El análisis de 405 casos señala que la información sobre regímenes es inconsistente entre reportes. Dar una pauta concreta sería inventarla.

5Síntomas extrapiramidales

Cuatro cuadros, no uno

Distonía aguda, parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía comparten el bloqueo D2 nigroestriado y poco más: distinto momento, distinta fisiopatología y distinto manejo. La ocupación D2 por encima de ~78–80 % es el umbral clásico de aparición de efectos motores, justo por encima de la ventana terapéutica.

Cuánto, y con qué fármaco

Fuente: metaanálisis en red de 402 estudios y 53 463 participantes.² Tres advertencias de los propios autores: la certeza de la evidencia fue baja en conjunto; la heterogeneidad fue moderada a alta justamente para el uso de antiparkinsonianos; y el intervalo del zuclopentixol va de 7,41 a 142,86, lo que hace la cifra puntual clínicamente inutilizable. Se excluyeron a priori los estudios de China continental.

Discinesia tardía

Razón de tasas 0,35 (IC 95 % 0,28–0,45; p < 0,0001), NNT = 20. Y no se explica por dosis altas de los de primera generación: la metarregresión no fue significativa (p = 0,30).⁴¹ La prevalencia global es del 25,3 % (IC 95 % 22,7–28,1) en 41 estudios y 11 493 pacientes; 30,0 % con primera generación, 20,7 % con segunda, y solo 7,2 % en quienes nunca estuvieron expuestos a un fármaco de primera generación.⁴²

Acatisia: lo que se enseña de más

Se repite que la acatisia se asocia a conducta suicida. La revisión sistemática que lo buscó encontró solo 4 estudios elegibles, con calidad global baja y datos insuficientes para hacer análisis estadístico: 2 hallaron una correlación débil y 2 no la respaldaron. Conclusión textual: «la acatisia no puede vincularse de forma fiable a la presencia de conducta suicida».⁴⁴ Los propios autores siguen recomendando cribar conducta suicida en este grupo, que es lo prudente: ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, y la afirmación fuerte es la que no se sostiene.

Manejo de la acatisia

El metaanálisis en red de referencia son 15 ECA doble ciego, 492 participantes, 10 tratamientos.⁴⁵ Es una base de evidencia pequeña, y eso explica buena parte de lo que sigue.

Benzodiacepinas: dos fuentes que no coinciden. La revisión Cochrane, con 2 ECA y 27 personas en total, encontró reducción de síntomas con clonazepam frente a placebo (RR 0,09; IC 95 % 0,01–0,6) y concluyó que «puede» reducirlos, subrayando la necesidad de ensayos bien diseñados.⁴⁷ El metaanálisis en red de 2024 no encontró efecto significativo del clonazepam.⁴⁵

Manejo de la discinesia tardía

Fuentes: KINECT 3 y AIM-TD.⁴⁹⁵⁰ Léanse con tres cosas delante: las diferencias son de 1,8 a 3 puntos AIMS, cuya relevancia clínica es discutible; ninguno de los dos ensayos pasó de 12 semanas; y ambos fueron financiados por el fabricante. Aun así son los únicos con aprobación regulatoria para esta indicación.

Sobre reducir la dosis, cambiar de antipsicótico o suspenderlo, el informe de evaluación más completo —112 estudios, 9 revisiones Cochrane— cierra con una frase que vale la pena leer entera: «los clínicos, los responsables de políticas y las personas con discinesia tardía o en riesgo de ella están poco mejor informados de lo que estaban hace décadas. Ensayos con potencia insuficiente y de calidad limitada fracasan repetidamente en dar respuestas». Su metaanálisis en red fracasó en producir estimaciones interpretables, y los autores piden ensayos de más de 800 participantes.⁴³

6Efectos gastrointestinales

Náusea por ISRS

Es el efecto adverso más frecuente al inicio y el que más abandonos causa en las primeras semanas. Se atribuye a la estimulación de receptores 5-HT3 en el tracto digestivo y en la zona gatillo quimiorreceptora.

Estreñimiento por clozapina: lo más grave y lo más olvidado

La letalidad del íleo ya establecido llega al 43,7 %.⁵¹ Es decir, de 5 a 7 veces la de la agranulocitosis, que es lo que monitorizamos cada semana.⁵²

Y es mucho más frecuente de lo que parece cuando se mide en vez de preguntarse. El estreñimiento asociado a clozapina tiene una prevalencia agrupada del 31,2 % (IC 95 % 25,6–37,4), unas tres veces la de otros antipsicóticos (OR 3,02).⁵³ Pero midiendo el tránsito con marcadores radiopacos:

Dos datos más de farmacovigilancia que enmarcan el problema. En Australia y Nueva Zelanda, sobre 43 132 personas que iniciaron clozapina, hubo 37 casos graves por 10 000 usuarios y 7 muertes por 10 000, con una letalidad notificada del 18 % — y «pocos» habían recibido laxantes. Los autores denuncian que la información de prescripción de los reguladores no menciona la hipomotilidad y reporta complicaciones digestivas graves a tasas de menos de 1 por 10 000: una diferencia de casi 40 veces.⁵⁷ Y hay una noticia buena: tras las advertencias reforzadas de 2017 y 2020, las muertes notificadas en Reino Unido bajaron de 15 al año a 4.⁵⁸ La intervención educativa funcionó, que es la mejor razón para que esto esté en una página como esta.

Manejo del estreñimiento por clozapina

1. Estudio pre-post con medición objetiva Laxante profiláctico desde el primer día

   El protocolo de Porirua —docusato más sena, añadiendo macrogol 3350 en casos resistentes— redujo el tránsito colónico mediano de 110 a 62 horas (p = 0,009) y la hipomotilidad grave del 64 % al 21 % (p = 0,031).⁵⁹ Es un estudio de 14 pacientes, no aleatorizado; los propios autores escriben que «los ensayos controlados aleatorizados son el siguiente paso».

2. Consenso Evitar anticolinérgicos concomitantes

   «Debe evitarse la coprescripción de fármacos anticolinérgicos en pacientes tratados con clozapina, ya que se asocian a mayor incidencia y letalidad del íleo».⁵¹ Choca de frente con el biperideno para la acatisia: en un paciente con clozapina, esa decisión hay que pensarla dos veces.

3. Estudio pre-post, 1 194 ingresos Alerta automática en la historia clínica

   Una alerta digital de apoyo a la decisión subió la coprescripción de laxante regular en las primeras 24 horas del 67,0 % al 76,1 % y la de cualquier laxante del 87,3 % al 96,5 % (OR 3,49; IC 95 % 2,14–5,84).⁶⁰

Sangrado digestivo por ISRS

Metaanálisis de 15 estudios de casos y controles (n = 393 268) más 4 cohortes: OR 1,66 (IC 95 % 1,44–1,92) con ISRS solo, y OR 4,25 (2,82–6,42) al añadir un AINE. El número necesario para dañar es de 3 177 en población de bajo riesgo y 881 en la de alto riesgo.⁶¹ La recomendación de los autores es tan sencilla como difícil de cumplir: comentar ese riesgo con el paciente antes de coprescribir.

7Ganancia de peso

Por qué ocurre

Los mecanismos propuestos combinan 5-HT2C, H1 y muscarínicos M3, pero conviene decir cómo lo presentan las propias fuentes: como hipótesis. Los autores del mayor metaanálisis en red escriben que «los mecanismos centrales y periféricos que subyacen a los efectos de los antipsicóticos sobre los parámetros metabólicos son poco comprendidos».⁶²

Lo que sí tiene datos humanos directos es el componente genético: en un metaanálisis de 46 muestras y 6 700 pacientes, 13 polimorfismos de 9 genes se asocian a la ganancia de peso, con los mayores tamaños de efecto en ADRA2A, DRD2, HTR2C y MC4R.⁶³ El HTR2C es la evidencia humana más directa a favor del eje 5-HT2C.

Cuánto, y con qué fármaco

Metaanálisis en red de 100 ECA y 25 952 pacientes, con una duración mediana de solo 6 semanas.⁶² Esa mediana es la clave para leer la cifra: 3 kg en seis semanas no es el techo, es el principio.

Advertencia de los autores: la certeza fue baja o muy baja en 140 de 154 comparaciones (91 %), y se detectó sesgo de publicación en la comparación olanzapina frente a placebo.⁶²

En antidepresivos la evidencia es de otra naturaleza. No hay metaanálisis en red con kilos por molécula; lo que hay es una cohorte poblacional de 294 719 personas y 1,8 millones de personas-año: la incidencia de ganar ≥ 5 % del peso pasa de 8,1 a 11,2 por 100 personas-año con antidepresivo, con una razón de tasas ajustada de 1,21 (IC 95 % 1,19–1,22) y un NNH de 27 en el segundo año. El riesgo se mantiene al menos 6 años.⁶⁴ Es una cohorte, no un ensayo, y los autores advierten de confusión residual.

Manejo

Metaanálisis en red de 95 estudios, 39 intervenciones y 5 898 pacientes.⁶⁶ Solo la semaglutida y la metformina lograron un cambio clínicamente significativo (≥ 5 %). La semaglutida gana en magnitud; la metformina tiene cinco veces más ensayos detrás, y eso también es un dato.

Metformina, en detalle

Es la intervención más estudiada y la que mejor resiste la repetición. Siete metaanálisis independientes sitúan el efecto entre −2,93 y −4,03 kg:

¿Profiláctica o de rescate? Es la pregunta clínica más útil y la que peor está respondida. La única metarregresión que compara ambas directamente no encontró diferencia en la magnitud de reducción de peso.⁶⁷ El ECA que responderá la pregunta —coprescripción de metformina al iniciar clozapina— está en marcha y no tiene resultados publicados que hayamos podido localizar.Solo encontramos el protocolo. Sus propios autores escriben que «no se han publicado ensayos que hayan investigado el efecto de metformina en atenuar la ganancia de peso en el momento del inicio de clozapina».

Metformina más allá del peso

Aquí entran las tres referencias que aportó el autor de este sitio, y conviene leerlas con precisión porque dicen cosas distintas:

• TRIO-BD, ECA cuádruple ciego de 26 semanas en depresión bipolar resistente con resistencia a la insulina: de 45 pacientes, 11 dejaron de cumplir criterios de resistencia a la insulina —10 con metformina, 1 con placebo (p = 0,0009)— y esos «conversores» mejoraron significativamente en MADRS y funcionamiento global, con tamaños de efecto grandes.⁶⁹ El matiz metodológico manda: la comparación principal es conversores frente a no conversores, que es un subgrupo definido después de la aleatorización, no metformina frente a placebo. Los autores lo llaman «estudio preliminar» y piden replicación.
• Cohorte del UK Biobank, 11 379 personas con diabetes tipo 2: el uso de metformina se asoció a menor riesgo de depresión (HR 0,771; IC 95 % 0,649–0,916). Para prevenir un caso de depresión por cada 1 000 pacientes hacen falta 8,3 meses de tratamiento.⁷⁰ Es una cohorte con ponderación por propensión, no un ensayo.
• Revisión narrativa del papel de la metformina en enfermedad neuropsiquiátrica: propone efectos neuroinmunes, neuroplásticos y antioxidantes, pero es explícita en que «la mejor evidencia de beneficio clínico es a través de sus efectos hipoglucemiantes», y que los otros mecanismos están menos respaldados.⁷¹

Sobre cognición y síntomas, un metaanálisis de 12 estudios encontró una tendencia positiva a 24 semanas que no alcanza significación (DME −0,40; IC 95 % −0,82 a 0,01), y un estudio reportó empeoramiento de la memoria verbal a favor del placebo.⁷²

Cambiar de antipsicótico: funciona, y tiene precio

En el ECA CAMP, 215 pacientes con IMC ≥ 27 y colesterol no-HDL ≥ 130 mg/dl fueron aleatorizados a cambiar a aripiprazol o a mantener su antipsicótico durante 24 semanas. El cambio bajó el colesterol no-HDL 20,2 frente a 10,8 mg/dl, produjo 2,9 kg más de pérdida de peso y bajó los triglicéridos 32,7 mg/dl. Pero la discontinuación del antipsicótico asignado fue del 43,9 % frente al 24,5 %: casi el doble.⁷³ Todos los participantes de ambos brazos estaban además en un programa conductual de dieta y ejercicio.

8Hiperlipidemia

Por qué ocurre

Va de la mano de la ganancia de peso, pero no se explica solo por ella: hay efectos directos sobre la lipogénesis. El dato que lo demuestra es que la dirección del cambio lipídico no sigue exactamente al ranking de peso.

Cuánto, y con qué fármaco

Sin evidencia de cambio en colesterol total: iloperidona, cariprazina, sertindol, ziprasidona, lurasidona, brexpiprazol, aripiprazol, risperidona y paliperidona, haloperidol y amisulprida. Con aumento: quetiapina, olanzapina y clozapina.⁶²

El contexto que da sentido a lo anterior

• Síndrome metabólico en enfermedad mental grave: 32,6 % (IC 95 % 30,8–34,4) en 198 estudios y 52 678 personas; RR 1,58 frente a controles poblacionales apareados, y para todos sus componentes excepto la hipertensión. Sin diferencias significativas entre esquizofrenia, bipolar y depresión mayor.⁷⁴
• Diabetes tipo 2 en esquizofrenia: 9,5 % (IC 95 % 7,0–12,8), con RR 1,82 frente a controles —y RR 2,53 en los estudios que usaron criterios diagnósticos formales—.⁷⁵
• Por fármaco, el riesgo de síndrome metabólico fue significativamente mayor con clozapina y olanzapina y significativamente menor con aripiprazol.⁷⁴

9Efectos sobre el sueño REM

Por qué ocurre

El modelo clásico REM-on / REM-off —colinérgico contra monoaminérgico— está superado en su forma pura. Los autores que lo revisaron lo dicen así: «ha resultado difícil reconciliar el marco teórico de este modelo con el hecho de que las lesiones selectivas de núcleos colinérgicos o monoaminérgicos del tronco tienen efectos relativamente limitados sobre el REM». El modelo vigente es un interruptor GABAérgico entre el núcleo sublaterodorsal (REM-on) y la sustancia gris periacueductal ventrolateral (REM-off), con dos poblaciones glutamatérgicas independientes dentro del REM-on: una para los componentes del EEG y otra para la atonía.⁷⁶

Esa disociación anatómica es la clave de todo lo que sigue: se puede perder la atonía sin perder el resto del REM, y es lo que hacen los serotoninérgicos.

El punto que más se malinterpreta: el RBD inducido por antidepresivos

Los antidepresivos desencadenan síntomas de trastorno de conducta del sueño REM hasta en el 6 % de los usuarios,⁷⁹ con un OR agrupado de 2,36 (IC 95 % 1,98–2,82) en 26 estudios y 44 230 sujetos.⁸⁰ La pregunta clínica que importa es si ese RBD «farmacológico» predice sinucleinopatía como el idiopático. La respuesta tiene dos mitades y hay que dar las dos.

Una precisión de nomenclatura que evita errores. El REM sin atonía es requisito diagnóstico del RBD, pero puede aparecer sin ningún síntoma de actuación de sueños, como hallazgo incidental en personas neurológicamente normales, especialmente si toman antidepresivos.⁸² REM sin atonía no es RBD.

Rebote al suspender. Con fluoxetina, tras retirarla, «la fracción REM del periodo de sueño mostró un rebote», y la normalización siguió la semivida del fármaco —lenta, de unas dos semanas—, mientras que los índices de calidad del sueño se normalizaron en 2 a 4 días.⁸³ El rebote sigue la cinética, no un calendario: con moléculas de semivida corta será precoz.

+Los coadyuvantes, uno por uno

Estos son los que se añaden «por si acaso». Cada uno con lo que promete y lo que ha demostrado. Cuatro de los siete tienen su mejor evidencia en contra, y esa es la razón de que esta sección exista.

§De dónde sale cada cifra

Toda cifra de esta página lleva su fuente, y cada fuente se verificó en PubMed antes de citarla. Lo que no pudimos verificar se dice que falta: en esta página hay 23 huecos declarados a propósito.

Un aviso sobre el conjunto: la mayoría de estas cifras vienen de metaanálisis cuyos autores califican su propia certeza de baja o muy baja. Eso no las invalida —son lo mejor que hay— pero sí obliga a usarlas como orientación de magnitud, no como constantes.

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