La dosis en el TOC: la excepción a lo que sabes de la depresión
En depresión mayor, subir la dosis de un ISRS no mejora la respuesta: solo añade efectos adversos. En el TOC ocurre lo contrario. Es una de las poquísimas excepciones limpias de toda la psicofarmacología, y quien traslada al TOC el hábito de la depresión está infradosificando por analogía con otra enfermedad. Dos cosas más cambian: la respuesta es más lenta —la meseta llega hacia las 12 semanas— y la escala con la que se mide es el Y‑BOCS, no una escala de depresión.
Dentro del techo de la etiqueta
Bloch 2010: cada categoría de dosis frente a placebosin verificar por el autor| Dosis | Puntos de Y‑BOCS ganados | Respondedores de más | NNT |
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| Baja | 2,5 (IC 95 % 1,6–3,4) | +16 % | 6,3 |
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| Media | 2,6 (1,7–3,5) | +16 % | 6,3 |
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| Alta | 3,9 (2,9–4,9) | +22 % | 4,5 |
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Bloch 2010: las dosis comparadas entre sísin verificar por el autor| Comparación | Puntos de Y‑BOCS | p | NNT |
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| Alta frente a baja | 2,1 (1,0–3,1) | <0,001 | 14,3 |
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| Alta frente a media | 1,8 (0,7–2,9) | 0,001 | 12,5 |
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| Media frente a baja | 0,4 (−0,5–1,4) | 0,4 — sin diferencia | — |
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Cómo se leen estas dos tablas. Los 3,9 puntos de la dosis alta son contra PLACEBO. Los 1,8 y los 2,1 son contra las otras dosis. Son comparaciones distintas y no deben ponerse en la misma fila: la ganancia real de subir de una dosis media a una alta son unos 1,8 puntos de Y‑BOCS, no 3,9. Y la dosis media no se distingue de la baja: el escalón que paga es el último.
Lo que cuesta. Los abandonos por cualquier causa NO aumentan con la dosis. Los abandonos por efectos adversos sí: uno de cada 17 pacientes tratados con dosis alta en vez de baja abandona por efectos adversos y no lo habría hecho abajo. Puesto junto al NNT de 14 para ganar un respondedor, el balance es ajustado, y los propios autores lo describen así.
Metaanálisis de ensayos aleatorizados
A mayor dosis, mayor eficacia, dentro del rango aprobado. Es el resultado que sostiene toda la práctica de subir en TOC.
El matiz. Frase textual del artículo: «ninguno de los 9 estudios mostró una curva dosis-respuesta con mejoría creciente del Y‑BOCS en cada categoría de dosis». El efecto aparece al agrupar, no en los ensayos sueltos. Los autores también advierten que había pocos estudios para comparar entre moléculas o duraciones, y que no hay ningún ensayo de dosis fija en población pediátrica.
Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Pittenger C. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15(8):850-5. 9 ensayos aleatorizados, doble ciego, de dosis fija, controlados con placebo · 2.268 adultos · doi:10.1038/mp.2009.50 · PMID 19468281
Metaanálisis dosis-respuesta
La curva de eficacia sube hasta unos 40 mg de equivalente de fluoxetina y después DESCIENDE hasta los 100 mg de equivalente. Los abandonos por efectos adversos suben a lo largo de toda la pendiente.
El matiz. Contradice en parte la lectura de «cuanto más, mejor» que se extrae de Bloch. No se resuelve la contradicción aquí porque no está resuelta en la literatura: los dos trabajos usan métodos distintos (comparación por categorías frente a modelo continuo) y conviven. La conclusión de los autores es que la dosis óptima ronda los 40 mg de equivalente de fluoxetina y que hay que pesar eficacia contra tolerabilidad.
Xu J, Hao Q, Qian R, Mu X, Dai M, Wu Y, Tang Y, Xie M, Wang Q. Optimal dose of serotonin reuptake inhibitors for obsessive-compulsive disorder in adults: a systematic review and dose-response meta-analysis. Front Psychiatry. 2021;12:717999. 11 estudios · 2.322 participantes · doi:10.3389/fpsyt.2021.717999 · PMID 34630180
Los ensayos de dosis fija, uno por uno
Vale la pena verlos sueltos, porque el mensaje agregado —«en TOC hay que subir»— no se ve en ninguno de ellos por separado. Dos son no monótonos: en sertralina la dosis intermedia salió peor que la baja, y en citalopram el orden de las tasas de respuesta no es creciente. El que más claro habla es el de paroxetina, y no dice «sube más»: dice que 20 mg/día no es una dosis terapéutica en TOC.
Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija
Paroxetina 20, 40 y 60 mg/día. Solo 40 y 60 mg/día superaron a placebo (p < 0,05): descenso del Y‑BOCS del 25 % y del 29 %, frente al 13 % con placebo. Con 20 mg/día no hubo diferencia. En la fase larga recayó el 38 % con paroxetina y el 59 % con placebo.
El matiz. Es el ensayo más útil de todo el conjunto para la consulta, porque no dice «sube más», dice algo más concreto: en TOC la dosis de inicio de paroxetina no es una dosis terapéutica. Quedarse en 20 mg equivale a no haber tratado.
Hollander E, Allen A, Steiner M, Wheadon DE, Oakes R, Burnham DB. Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. J Clin Psychiatry. 2003;64(9):1113-21. 348 pacientes en la fase aguda · 12 semanas, más 6 meses abiertos y 6 meses de prevención de recaída · doi:10.4088/jcp.v64n0919 · PMID 14628989
Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija, con paroxetina como referencia activa
Escitalopram 10 mg/día, escitalopram 20 mg/día, paroxetina 40 mg/día o placebo. Con 20 mg/día hubo superioridad sobre placebo en el criterio principal y en TODOS los secundarios, remisión incluida, y la separación apareció ya en la semana 6. Con 10 mg/día y con paroxetina 40 mg/día la ventaja se limitó al criterio principal y a algunas medidas más.
El matiz. Es el único de estos ensayos que compara dos ISRS entre sí, y su conclusión sobre la referencia activa hay que leerla con la cautela de quién lo financió: es un ensayo de registro. Lo que sí queda firme y es directamente aplicable: dentro del techo autorizado, la dosis de escitalopram en TOC es 20 mg/día, no 10.
Stein DJ, Andersen EW, Tonnoir B, Fineberg N. Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: a randomized, placebo-controlled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24-week study. Curr Med Res Opin. 2007;23(4):701-11. 466 adultos · 24 semanas · doi:10.1185/030079907x178838 · PMID 17407626
Dos ensayos aleatorizados doble ciego de diseño idéntico
Fluoxetina 20, 40 y 60 mg/día, las tres superiores a placebo (p ≤ 0,001). Descenso medio del Y‑BOCS: 4,6, 5,5 y 6,5 puntos, frente a 0,9 con placebo.
El matiz. La ventaja de 60 mg/día fue una TENDENCIA, no una diferencia significativa. Es la clase de resultado que en la cita de segunda mano se convierte en «60 mg es mejor».
Tollefson GD, Rampey AH, Potvin JH, Jenike MA, Rush AJ, Dominguez RA, Koran LM, Shear MK, Goodman W, Genduso LA. A multicenter investigation of fixed-dose fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(7):559-67. 355 pacientes ambulatorios · 13 semanas · doi:10.1001/archpsyc.1994.03950070051010 · PMID 8031229
Ensayo aleatorizado doble ciego
Sertralina 50, 100 y 200 mg/día. El grupo de sertralina agrupado superó a placebo en todas las medidas.
El matiz. En las comparaciones por pares, 50 mg y 200 mg fueron significativos en las tres escalas del investigador, y 100 mg solo en la escala global del NIMH. Es un resultado NO monótono: la dosis intermedia salió peor que la baja. Un dato así no se esconde por incómodo; es parte de por qué el efecto de dosis solo aparece al agrupar ensayos.
Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA, Chouinard G, DuBoff E, Halaris A, Kim SW, Koran L, Liebowitz MR, Lydiard B. A 1 year double-blind placebo-controlled fixed dose study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 1995;10(2):57-65. 325 pacientes · 12 semanas ciegas + 40 semanas de continuación · doi:10.1097/00004850-199506000-00001 · PMID 7673657
Ensayo aleatorizado doble ciego de dosis fija
Citalopram 20, 40 y 60 mg/día, las tres superiores a placebo (p < 0,01). Tasa de respuesta (mejoría ≥25 % del Y‑BOCS): 65 % con 60 mg, 57,4 % con 20 mg, 52 % con 40 mg, frente al 36,6 % con placebo.
El matiz. Las diferencias entre las dosis de citalopram NO fueron significativas, y el orden de las tasas ni siquiera es creciente. Además hay un problema de fecha: este ensayo es de 2001 y la FDA limitó el citalopram a 40 mg/día en 2011 por prolongación dosis-dependiente del QT. La dosis con mejor tasa de respuesta en este estudio está hoy por encima del techo autorizado.
Montgomery SA, Kasper S, Stein DJ, Bang Hedegaard K, Lemming OM. Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2001;16(2):75-86. 401 pacientes · 12 semanas · doi:10.1097/00004850-200103000-00002 · PMID 11236072
Por encima del techo: la supradosis
Esto es otra decisión, con otra evidencia. Subir dentro del rango aprobado se apoya en nueve ensayos aleatorizados. Pasarse del techo se apoya en UN ensayo doble ciego —sertralina, Ninan 2006— y, por lo demás, en series abiertas sin grupo control. En las tablas de dosis de cada ficha estas pautas van como fila aparte y marcadas fuera de indicación: no sustituyen a la cifra de la etiqueta, conviven con ella.
Y hay un techo que no es negociable por eficacia. El de citalopram (40 mg/día, y 20 mg/día en mayores de 60 años, insuficiencia hepática, metabolizadores lentos de CYP2C19 o con un inhibidor de CYP2C19) y el de escitalopram (20 mg/día) no están puestos por falta de eficacia arriba: están puestos por prolongación dosis-dependiente del QTc. La evidencia de supradosis de estas dos moléculas es anterior a esos límites o los ignora. Quien decida cruzarlos asume una decisión de riesgo cardíaco, no una de dosis, y necesita ECG y un motivo escrito.
Ensayo aleatorizado doble ciego
Sertralina 250–400 mg/día (media final 357 mg) frente a seguir en 200 mg/día. El grupo de dosis alta mejoró significativamente más en Y‑BOCS (p = 0,033), en la escala global del NIMH (p = 0,003) y en la CGI-I (p = 0,011), con tasas de efectos adversos similares.
El matiz. Y aquí está lo que casi nunca se cita: las tasas de RESPONDEDOR no difirieron significativamente. 52 % frente a 34 % en el análisis de quienes completaron, 40 % frente a 33 % en el análisis por punto final. Es decir, mejoró la puntuación media pero no se demostró que más pacientes cruzaran el umbral de respuesta. La diferencia importa: la primera medida puede moverla una mejoría pequeña repartida entre todos.
Ninan PT, Koran LM, Kiev A, Davidson JRT, Rasmussen SA, Zajecka JM, Robinson DG, Crits-Christoph P, Mandel FS, Austin C. High-dose sertraline strategy for nonresponders to acute treatment for obsessive-compulsive disorder: a multicenter double-blind trial. J Clin Psychiatry. 2006;67(1):15-22. 66 no respondedores a 16 semanas de sertralina · 12 semanas más · doi:10.4088/jcp.v67n0103 · PMID 16426083
Estudio abierto, prospectivo, sin control
Quienes no bajaron el Y‑BOCS un 25 % con 20 mg/día durante 4 semanas siguieron con dosis mayores hasta un máximo de 50 mg/día (media de 33,8 mg/día al final) durante 12 semanas. Mejoría significativa en todas las medidas (p < 0,001) y ningún abandono en la fase de dosis alta; los únicos efectos adversos comunicados fueron sequedad de boca (12,1 %) y disminución del deseo sexual (31,8 %).
El matiz. DISCREPANCIA CON LA GUÍA. El resumen de CANMAT describe este estudio como «hasta 40 mg»; el artículo dice máximo 50 mg/día. Y la limitación de fondo la reconocen los propios autores: es abierto y sin grupo control, de modo que no separa el efecto de la dosis del efecto de las 12 semanas adicionales de tratamiento. Ellos mismos piden ensayos aleatorizados y ciegos.
Rabinowitz I, Baruch Y, Barak Y. High-dose escitalopram for the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2008;23(1):49-53. 67 pacientes; 64 pasaron a la fase de dosis alta · 16 semanas · doi:10.1097/YIC.0b013e3282f0f0c5 · PMID 18090508
Estudio naturalístico abierto, retrospectivo
Tres grupos por dosis máxima alcanzada. Muy alta (>40 mg/día; media 57,3 ± 12,0; 24,4 % de la muestra): 46,3 % de respuesta. Alta (25–40 mg/día; media 33,9 ± 5,4; 38,2 %): 43,2 %. Estándar (≤20 mg/día; media 13,4 ± 5,8; 37,4 %): 26,2 %. Los efectos adversos aumentaron con la dosis pero en su mayoría se manejaron ajustándola.
El matiz. Es el artículo que aportó el autor. Retrospectivo y sin asignación aleatoria: los grupos se formaron porque el clínico subió la dosis a quien no mejoraba, de modo que la comparación arrastra la gravedad y la resistencia de cada paciente. La conclusión de los propios autores es más contenida que sus cifras: ≤40 mg/día basta para la mayoría, y por encima de 40 mg solo para quien no respondió a 40 mg. La respuesta se midió con la CGI-I, no con el Y‑BOCS.
Shim G, Park HY, Jang JH, Kim E, Park HY, Hwang JY, Kim SN, Jang GE, Kwon JS. What is the optimal dose of escitalopram for the treatment of obsessive-compulsive disorder? A naturalistic open-label study. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26(5):284-90. 246 pacientes · revisión retrospectiva de historias, 2006–2009 · doi:10.1097/YIC.0b013e32834a5c09 · PMID 21829108
Estudio abierto, sin control
Citalopram intravenoso diario durante 21 días, de 20 mg/día subiendo a 40–80 mg/día según tolerancia; después, oral. Al día 21, 23 de 39 pacientes (59 %) habían bajado el Y‑BOCS un 25 % o más, y 4 de ellos un 35 % o más. Los 27 con descenso ≥20 % siguieron con citalopram oral y al día 84 todos habían mejorado bastante más. Abandonos: 2,6 %.
El matiz. DISCREPANCIA CON LA GUÍA. El resumen de CANMAT da «69 % (n = 27)» al día 21; esa cifra corresponde al umbral de ≥20 % de descenso —27 de 39—, no al de ≥25 %, que fue del 59 %. La segunda cifra de la guía, «92 % (n = 25)» al día 63 de la fase oral, no aparece en el resumen del artículo y no se pudo verificar: queda declarada como hueco. Además, dos advertencias prácticas: la formulación intravenosa no está comercializada en la mayoría de los países, y 80 mg/día duplica el techo que la FDA fijó después por prolongación del QT.
Pallanti S, Quercioli L, Koran LM. Citalopram intravenous infusion in resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. J Clin Psychiatry. 2002;63(9):796-801. 39 pacientes resistentes a ≥2 ensayos orales adecuados · 3 semanas IV + oral hasta el día 84 · PMID 12363120
Lo que no se sabe
- No hay ningún ensayo de dosis fija en niños ni adolescentes con TOC. Nada de lo anterior se puede trasladar a población pediátrica, y los autores del metaanálisis lo dicen expresamente.
- No hay datos de seguridad a largo plazo con dosis por encima del techo.
- No hay ensayos que comparen entre sí las supradosis de moléculas distintas.
- Los cortes exactos de «dosis baja, media y alta» por molécula que usó Bloch están en una tabla del artículo que no se pudo consultar en el texto disponible. Se declara el hueco en vez de reconstruirlos de memoria: las dosis de los ensayos individuales, que sí están verificadas, van arriba una por una.
De dónde sale este bloque. El punto de partida fue el apartado §4.2.3.1 de la guía CANMAT de TOC, aportado por el autor. Cada estudio que esa guía cita se buscó después en PubMed y se leyó en su fuente. Aparecieron tres diferencias entre el resumen de la guía y los artículos originales —la escala de dosis de escitalopram en Rabinowitz, el umbral de respuesta en Pallanti y, la más importante, la mezcla en una misma frase de las comparaciones contra placebo y las comparaciones entre dosis de Bloch—. Están anotadas en el matiz de cada tarjeta. Metadatos y textos completos obtenidos de PubMed.
Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.
