Antipsicóticos

Antagonistas del receptor D2, agrupados por generación

Casi todos actúan sobre el receptor D2 de dopamina —la excepción reciente es la combinación de xanomelina y trospio, que no lo bloquea—. Ahora bien, conviene decir sin rodeos qué son «primera» y «segunda generación»: son términos de uso corriente en la literatura, pero describen sobre todo cronología y estrategia comercial, no dos grupos farmacológicamente homogéneos. Dentro de cada supuesta generación hay más variación que entre ellas.

La versión simplificada que se enseña —los de primera dan efectos motores, los de segunda dan efectos metabólicos— es falsa en su segunda mitad y engañosa en la primera. Los de primera generación también producen aumento de peso y alteraciones metabólicas, y de forma marcada: la clorpromazina y la tioridazina, las de baja potencia, están entre las que más peso hacen ganar de todo el grupo. Lo que varía es el gradiente: a menor potencia D2, más sedación, más efectos anticolinérgicos y más peso; a mayor potencia D2, más efectos extrapiramidales. Ese gradiente atraviesa las dos generaciones en lugar de separarlas. La olanzapina y la clozapina, ambas de «segunda», son las de mayor carga metabólica de todo el arsenal; el haloperidol y el aripiprazol, de generaciones distintas, comparten un perfil metabólico relativamente benigno.

Lo que sí distingue a los de segunda generación es un rasgo farmacológico concreto: añaden antagonismo de 5-HT2A (o, en el aripiprazol, la brexpiprazol y la cariprazina, agonismo parcial de D2). En promedio eso reduce los síntomas extrapiramidales, no los elimina. Las diferencias de eficacia entre moléculas son en su mayoría graduales; las de efectos adversos, marcadas — y es ahí, no en la etiqueta de generación, donde se decide la elección.

Un apunte fuera de la psicosis: también se emplean, off-label, en la ansiedad. No son de primera línea —van tras los ISRS/IRSN, la hidroxizina y la pregabalina—, pero la quetiapina de liberación prolongada tiene evidencia propia de eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada; el freno es siempre su carga metabólica y su tolerabilidad, que en ansiedad es la peor de todas sus indicaciones estudiadas. Fuente: Huh J, et al. Prim Care Companion CNS Disord 2011;13(2).

Generalidades: ocho ideas antes de entrar en cada molécula

Síntesis de la revisión de Leucht, Priller y Davis (2024), la puesta al día de referencia sobre este grupo. El punto sobre la respuesta a placebo no sale de esa revisión: lleva sus propias fuentes al pie y su desarrollo en el desplegable de abajo.

La división en generaciones no se sostiene

Los autores son tajantes: separar estos fármacos en «típicos» y «atípicos», o en primera y segunda generación, no es válido ni útil. Proponen describirlos por su diana y su modo de acción, es decir, con la nomenclatura basada en neurociencia (NbN). Aquí las carpetas por generación se conservan porque es como están ordenados los manuales y los exámenes, pero conviene leerlas como un accidente histórico, no como una diferencia farmacológica real.

Todos comparten el mismo mecanismo

Hasta 2024, todos los antipsicóticos comercializados eran bloqueadores de dopamina o agonistas parciales de dopamina. Esa regla acaba de romperse: la combinación de xanomelina y trospio es agonista muscarínico M1/M4 y no toca D2, y la pimavanserina (en psicosis de la enfermedad de Parkinson) es antagonista/agonista inverso de 5-HT2A sin bloqueo D2 apreciable. Son dos excepciones, no una moda, pero obligan a dejar de decir «todos». Esa es la diana común; lo demás son matices.

No son fármacos «para la esquizofrenia»

Reducen la psicosis en varios diagnósticos distintos —esquizofrenia, manía, depresión psicótica—, y no solo en la esquizofrenia. Pero «en varios» no es «en todos»: en la psicosis de la demencia el balance se invierte y llevan recuadro negro por aumento de mortalidad, y en la psicosis de la enfermedad de Parkinson el bloqueo D2 empeora el cuadro motor. La generalización tiene límites y conviene enunciarlos con ella. Y su efecto va más allá de una sedación inespecífica: no se limitan a apagar al paciente. Su uso, además, desborda con mucho la psicosis: muchos son piezas centrales del mantenimiento del trastorno bipolar, varios se emplean en la depresión —como coadyuvante en la unipolar y en monoterapia en la bipolar— y algunos, en la ansiedad, aunque ahí no sean de primera línea. Llamarlos «antipsicóticos» describe solo una de sus indicaciones: otra razón para nombrarlos por su diana y su modo de acción.

El placebo se ha movido, y eso descoloca la comparación entre generaciones

La respuesta a placebo en los ensayos de antipsicóticos ha aumentado en las últimas décadas, lo que dificulta la comparación en efectividad entre generaciones. El desplazamiento está medido, y es grande: sobre 106 ensayos publicados entre 1960 y 2013, el paciente medio del brazo placebo empeoraba 3,5 puntos de BPRS en los años sesenta y mejoraba 3,2 en los dos mil —un vuelco de casi siete puntos en la misma escala—, a razón de unos 2,2 puntos de PANSS ganados por década. En los expedientes de registro de la FDA entre 1991 y 2009 la consecuencia se ve directamente: la diferencia fármaco-placebo en Norteamérica cayó de −10,8 a −6,0 puntos de PANSS y la proporción de ensayos con resultado positivo bajó del 85 % al 74 %. Por eso no se puede poner en fila el tamaño del efecto de un ensayo de haloperidol de 1965 junto al de un antipsicótico de 2010 y concluir que el viejo era más potente: no compiten contra el mismo placebo.

De dónde salen las cifras. Rutherford BR, Pott E, Tandler JM, Wall MM, Roose SP, Lieberman JA. Placebo response in antipsychotic clinical trials: a meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2014;71(12):1409-21. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.1319 · PMID 25321611 (106 ensayos; placebo r=0,52, p=0,001). — Khin NA, Chen YF, Yang Y, Yang P, Laughren TP. Exploratory analyses of efficacy data from schizophrenia trials in support of new drug applications submitted to the US FDA. J Clin Psychiatry. 2012;73(6):856-64. doi:10.4088/JCP.11r07539 · PMID 22687813 (32 ensayos, 11 567 pacientes). — Agid O, Siu CO, Potkin SG, et al. Meta-regression analysis of placebo response in antipsychotic trials, 1970-2010. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1335-44. doi:10.1176/appi.ajp.2013.12030315 · PMID 23896810. — Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017;174(10):927-42. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16121358 · PMID 28541090 (167 ensayos, 28 102 pacientes). — Matsusaki A, Kaneko M, Narukawa M. Clin Drug Investig. 2018;38(8):751-61. doi:10.1007/s40261-018-0661-1 · PMID 29858840. Referencias localizadas y verificadas en PubMed.

Curva dosis-respuesta hiperbólica

La relación entre dosis y respuesta sigue un patrón hiperbólico, tanto en el tratamiento agudo como en la prevención de recaídas: sube deprisa al principio y luego se aplana. La dosis media máximamente eficaz en esquizofrenia ronda los 5 mg/día de equivalentes de risperidona. Subir por encima añade efectos adversos, no eficacia.

Previenen recaídas mejor de lo que tratan el episodio agudo

En esquizofrenia, los tamaños de efecto son mayores para la prevención de recaídas que para el tratamiento agudo. Es un punto que se suele contar al revés.

Los efectos adversos distinguen mejor que la eficacia

Las diferencias en efectos adversos que se pueden medir objetivamente —el peso, por ejemplo— son mucho menos discutibles que las diferencias de eficacia, que se miden con escalas subjetivas. A la hora de elegir, el perfil de efectos adversos es el criterio más sólido.

Cómo se elige en la práctica

Los criterios son sobre todo pragmáticos: qué formulaciones existen, cómo se metaboliza, su vida media, y qué eficacia y qué efectos adversos tuvo en episodios anteriores de ese mismo paciente. Los niveles plasmáticos ayudan a detectar la falta de adherencia; muchos admiten una toma única nocturna, y los inyectables de acción prolongada son útiles cuando la adherencia falla.

Por qué ha subido el placebo, y qué no permite concluir este dato

Qué explicación dan los propios ensayos

No se atribuye a un efecto placebo más poderoso, sino a cómo se hacen hoy los ensayos. Las causas que se proponen son cinco. Uno, inflación de la puntuación basal: los centros comerciales cobran por recluta, y la puntuación de entrada se hincha para que el paciente cumpla el criterio y luego cae sola en la primera revisión. Dos, pacientes menos graves: la gravedad basal media ha ido bajando, y la ventaja del fármaco sobre el placebo es mayor cuanto más grave es el paciente, de modo que reclutar más leves borra la diferencia. Tres, el cambio de escenario: la mediana de centros por ensayo pasó de 2 antes de 1990 a 38 en 2005-2010, y los centros académicos cayeron del 40 % antes de 1997 al 10 % después. Cuatro, la expectativa: cuanto menor es la probabilidad de que a uno le toque placebo, más mejora todo el mundo; los brazos de fármaco de los ensayos con comparador activo, donde nadie recibe placebo, mejoraron 3,8 puntos de BPRS más que los brazos de fármaco de los ensayos controlados con placebo. Y cinco, la duración: cuanto más largo el ensayo, menor la diferencia. A esto Leucht (2017) añade el patrocinio de la industria como el otro moderador que sí resultó significativo.

Lo que este punto NO permite decir

Dos límites, y conviene tenerlos delante. El primero es que las dos mejores fuentes no coinciden en si el fármaco también ha perdido fuerza: Rutherford (2014) encuentra que el brazo activo bajó de 13,8 a 9,7 puntos de BPRS entre los sesenta y los dos mil, mientras que Leucht (2017), con 167 ensayos y 28 102 pacientes, concluye que la respuesta al fármaco se mantuvo estable y que lo que encogió la diferencia fue el placebo y el patrocinio. La distinción no es menor: si el brazo activo no se ha movido, lo que ha cambiado es la medición, no los fármacos. El segundo es que el aumento está bien documentado hasta mediados de los dos mil, pero no está claro que continúe: en los ensayos publicados entre 2007 y 2016 analizados con modelos mixtos de medidas repetidas no aparece correlación entre el año de publicación y la respuesta a placebo, lo que sugiere además que parte de la señal histórica dependía de cómo se imputaban los datos perdidos. «Ha aumentado en las últimas décadas» es exacto; «sigue aumentando» no está demostrado.

Leucht S, Priller J, Davis JM. Antipsychotic Drugs: A Concise Review of History, Classification, Indications, Mechanism, Efficacy, Side Effects, Dosing, and Clinical Application. Am J Psychiatry. 2024;181(10):865-78. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20240738 · PMID 39350614. Síntesis redactada a partir del resumen publicado, de acceso libre. Las figuras del artículo no se reproducen aquí.

La dosis, de cinco maneras distintas

Cuando alguien dice «la dosis de risperidona» puede estar diciendo cinco cosas que no coinciden. Aquí están las cinco, una al lado de otra y todas en mg/día: la mínima que se separó del placebo, la que da medio efecto (ED50), la media de mantenimiento que asume la OMS (DDD), la óptima (ED95, a partir de la cual subir ya no añade eficacia), el techo que permite la ficha técnica y lo que recomienda el consenso internacional de expertos. Las dos últimas columnas son las que se usan en la consulta; la de la ED95 es la que dice la evidencia. Compararlas es el ejercicio.

Fármaco	Mínima eficaz	ED50 medio efecto	DDD (OMS) media de mant.	ED95 óptima	Ficha técnica diana · máximo	Consenso de expertos diana · máximo
Con curva dosis-respuesta publicada · mg/día
Amisulprida ^a	—	264,26	400	536,94	400–800 · máx. 1200	400–800 · máx. 1000 ¹
Aripiprazol ^f	10	4,77	15	11,50	10–15 · máx. 30	10–30 · máx. 30 ²
Asenapina	10	2,82	20	14,97	10 · máx. 20	10–20 · máx. 20 ²
Brexpiprazol	2	0,73	—	3,36	2–4 · máx. 4	2–4 · máx. 4 ²
Cariprazina	1,5	1,65	—	7,63	1,5–6 · máx. 6	3–6 · máx. 6 ²
Haloperidol ^b	4	2,96	8	6,33	EMA 2–10 · máx. 20	4,5–10 · máx. 17,5 ²
Iloperidona	8	5,75	—	20,13	12–24 · máx. 24	12–24 · máx. 24 ²
Lurasidona	40	43,88	60	147,03	40–160 · máx. 160	40–120 · máx. 160 ²
Olanzapina ^c	7,5	5,99	10	15,17	10–20 · máx. 20	10–20 · máx. 30 ²
Paliperidona	3	3,86	6	13,35	3–12 · máx. 12	6–12 · máx. 12 ²
Quetiapina	150	207,41	400	482,08	LI 150–750 · LP 400–800	300–750 · máx. 800 ²
Risperidona	2	2,82	5	6,26	4–8 · máx. 16	3–6 · máx. 8 ²
Sertindol	12	10,33	16	22,53	10–20 · máx. 24	12–20 · máx. 24 ²
Ziprasidona	40	68,47	80	186,39	40–160 · máx. 200	80–160 · máx. 160 ²
Sin curva dosis-respuesta publicada · el consenso es lo único que hay
Clozapina ^d	300	—	300	—	—	200–500 · máx. 800 ¹
Clorpromazina	—	—	300	—	—	300–600 · máx. 800 ¹
Flufenazina	—	—	10	—	—	5–15 · máx. 20 ¹
Perfenazina	—	—	30	—	—	12–24 · máx. 42 ¹
Trifluoperazina	—	—	20	—	—	10–20 · máx. 35 ¹
Tioridazina	—	—	300	—	—	200–500 · máx. 800 ¹
Pipotiazina ^g	—	—	10	—	—	depot: 50–120 mg/iny. c/28 d ¹
Lumateperona ^e	—	—	—	—	—	42 · máx. 42 ²
Xanomelina/trospio ^e	—	—	—	—	—	—

Cómo leerla. Las cuatro columnas no son cuatro medidas de lo mismo. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo de dosis fija: dice dónde empieza a notarse el fármaco, no dónde conviene quedarse. La ED50 y la ED95 salen del mismo modelo de curva: la primera marca el punto medio y la segunda, la meseta. La DDD no es una recomendación clínica: es una unidad técnica de la OMS para medir consumo de fármacos, la dosis media de mantenimiento que se le supone a un adulto de 70 kg.

El detalle que importa. Compara la columna ED95 con la de ficha técnica. La risperidona se autoriza hasta 16 mg/día y su ED95 es 6,26. El aripiprazol, hasta 30, con una ED95 de 11,50. El haloperidol tiene un máximo de 20 mg/día en la EMA —y de 100 en la FDA— frente a una ED95 de 6,33. La ficha técnica permite llegar a dosis en las que, de media, el fármaco no funciona mejor: solo peor tolerado.

Y una advertencia de los propios autores. Estas cifras son estimaciones de un modelo, con intervalos de confianza amplios y basadas en unos pocos ensayos por fármaco (del haloperidol, un único estudio de búsqueda de dosis; de la risperidona, tres). Varias curvas no habían llegado a la meseta cuando se acabaron las dosis estudiadas, así que su ED95 es el borde de lo probado, no un techo biológico. No son una calculadora de conversión ni sustituyen al juicio clínico en un paciente concreto.

Cuando el modelo y los expertos no se ponen de acuerdo. Los autores del consenso hicieron justo esta comparación: enfrentaron su dosis diana máxima con la ED95 del metaanálisis, fármaco por fármaco. La discrepancia media fue del 24,5 %. En 8 de 14 fármacos orales la ED95 quedaba por debajo de lo que recomiendan los expertos —es decir, los expertos apuntan más alto que la evidencia— y en 6 de 14, por encima. El desacuerdo más grande, con diferencia, es el del aripiprazol: los expertos recomiendan llegar a 30 mg/día y la ED95 está en 11,50, un 61,7 % por debajo. Los que mejor concuerdan son la risperidona (4,3 %), el sertindol (12,7 %) y la ziprasidona (16,5 %).

a Amisulprida. La fila corresponde a los pacientes con síntomas predominantemente positivos. En los de síntomas predominantemente negativos la curva es otra, mucho más baja: ED50 31,53 y ED95 72,37 mg/día, con una ficha técnica de 50–300 mg/día. No tiene dosis mínima eficaz por este método: en el único estudio de búsqueda de dosis la curva salió en campana y la dosis que se presumía subterapéutica (100 mg/día) resultó no ser ineficaz.
b Haloperidol. Las dos agencias no coinciden: la FDA autoriza 1–15 mg/día como diana y hasta 100 mg/día de máximo; la EMA, 2–10 y máximo 20. Su ED95 (6,33) procede además de un único ensayo de búsqueda de dosis.
c Olanzapina. Fila de síntomas predominantemente positivos. Para síntomas predominantemente negativos: ED50 2,88 y ED95 6,47 mg/día.
d Clozapina. Quedó fuera del metaanálisis de dosis-respuesta: los únicos datos venían de un solo ensayo de 48 pacientes que no estaba controlado con placebo. Su «dosis mínima eficaz» de 300 mg/día sale de ese mismo estudio y los propios autores la marcan como muy cuestionable. No hay, por tanto, ni ED50 ni ED95 de clozapina, y este material no se las inventa.
e Lumateperona y xanomelina/trospio. Son posteriores a las revisiones de dosis-respuesta: no tienen dosis mínima eficaz, ni curva, ni DDD asignada. La lumateperona sí entró en el consenso de 2023, aunque con confianza baja y una sola dosis (42 mg/día, que es a la vez la diana y el máximo). La xanomelina/trospio no está en ninguna de las fuentes y, además, no bloquea D2: ni siquiera comparte el eje sobre el que se construyen estas equivalencias.
f Aripiprazol. Es el fármaco donde más se separan la evidencia y la práctica: la ED95 (11,50) está un 61,7 % por debajo del techo que recomienda el consenso de expertos (30 mg/día), que a su vez coincide con el máximo autorizado.
g Pipotiazina. El consenso solo la recogió como depot (palmitato), en mg por inyección cada 28 días, no como dosis oral diaria. En el consenso de 2010 la forma oral de acción prolongada llegó a retirarse de la encuesta por falta de respuestas: no había suficientes expertos que la usaran.

Hay una quinta manera de definir «la dosis» que no cabe en esta tabla porque no se publica en mg/día: la dosis media clásica, es decir, la media ponderada de las dosis que los investigadores acabaron prescribiendo en los ensayos de dosis flexible. Se publica como equivalencia a 1 mg/día de olanzapina: amisulprida 38,33 · aripiprazol 1,41 · clorpromazina 38,88 · clozapina 30,62 · haloperidol 0,74 · quetiapina 32,27 · risperidona 0,38 · ziprasidona 7,92 (Leucht 2015).

Fuentes de la tabla.
Columna «mínima eficaz»: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotics: The Minimum Effective Dose Method. Schizophr Bull. 2014;40(2):314-26. doi:10.1093/schbul/sbu001 (tabla 2). El brexpiprazol y la cariprazina proceden de la columna equivalente de Leucht 2020.
Columnas «ED50», «ED95» y «ficha técnica»: Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(4):342-53. doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034 (tabla 1). Metaanálisis de dosis-respuesta de 68 estudios controlados con placebo, sobre 20 antipsicóticos de segunda generación y el haloperidol.
Columna «DDD»: Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Dose Equivalents for Antipsychotic Drugs: The DDD Method. Schizophr Bull. 2016;42(supl. 1):S90-4. doi:10.1093/schbul/sbv167 (tabla 1, formulación oral). Las DDD las asigna el Centro Colaborador de la OMS para Metodología Estadística de Medicamentos.
Columna «consenso de expertos»: ¹ Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tablas 1 y 3); ² McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Donde los dos difieren manda el de 2023, que es la actualización. La comparación entre la ED95 y el techo del consenso procede de la tabla 5 de ese mismo artículo.
Nota final (dosis media clásica): Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Furukawa T, Cipriani A, Geddes J, Davis JM. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotic Drugs: The Classical Mean Dose Method. Schizophr Bull. 2015;41(6):1397-402. doi:10.1093/schbul/sbv037 (tabla 1, medias ponderadas).

Dosis: mínima eficaz, ED50 y ED95

Tres dosis distintas, en mg/día, que suelen confundirse. La mínima eficaz es la dosis más baja que superó al placebo en al menos un ensayo: es un suelo, no una dosis de inicio recomendada. La ED50 produce la mitad del efecto máximo. La ED95 produce el 95 % del efecto máximo: es la lectura más útil, porque por encima de ella, de media, no se gana más eficacia, solo más efectos adversos. La última columna es la dosis máxima autorizada en ficha técnica, para que se vea el desfase.

Fármaco	Mínima eficaz	ED50	ED95	Máx. autorizada
1.ª generación
▼ Haloperidol	4	2,96	6,33	20
▬ Clorpromazina†	—	≈150	400–450	1000
▬ Trifluoperazina†	—	—	10–15	—
▬ Flufenazina†	—	—	<6,9	—
2.ª generación
▼ Amisulprida	no estimable	264	537	1200
▼ Aripiprazol	10	4,77	11,5	30
▬ Asenapina	10	2,82	15,0	20
▬ Brexpiprazol	2	0,73	3,36	4
▬ Cariprazina	1,5	1,65	7,63	6
▲ Clozapina *	300 (dudosa)	—	>400†	900
▲ Lurasidona	40	43,9	147	160
▲ Olanzapina	7,5	5,99	15,2	20
▲ Paliperidona	3	3,86	13,4	12
▬ Quetiapina	150	207	482	750 IR · 800 XR
▼ Risperidona	2	2,82	6,26	16
▲ Ziprasidona	40	68,5	186	200

Forma de la curva: ▼ en campana: por encima de cierta dosis la eficacia medida BAJA, probablemente porque los efectos extrapiramidales imitan síntomas negativos y aumentan los abandonos · ▬ meseta: se estabiliza · ▲ seguía subiendo: podrían ser útiles dosis mayores a las probadas, aún sin estudiar.

* Clozapina: la dosis importa menos que el nivel plasmático

Es el único antipsicótico en el que la decisión se guía por niveles en sangre, no por miligramos: el metabolismo varía tanto entre personas que la misma dosis puede dar concentraciones muy distintas. La muestra se toma en valle (antes de la dosis) y con la dosis y el tabaquismo estables durante una o dos semanas.

Clozapina. Rango de referencia terapéutico 350-600 ng/mL (consenso AGNP). Por encima de 350 ng/mL la respuesta es más probable (OR 2,27; IC 95 % 1,40-3,67), pero por encima de 600 ng/mL no se gana eficacia (OR 1,40; IC 95 % 0,85-2,31, no significativo) y sí aumentan los efectos adversos dosis-dependientes. Un metaanálisis de datos individuales situó el punto de corte óptimo en 372 ng/mL (sensibilidad 57 %, especificidad 66 %) y propuso trabajar entre 250 y 550 ng/mL. Ojo con la modestia de esas cifras: el nivel orienta, no garantiza la respuesta.

Norclozapina (N-desmetilclozapina). Es el metabolito principal y carece de efecto antipsicótico propio —fracasó como fármaco independiente—, aunque probablemente contribuye a la sedación, la sialorrea, el estreñimiento y los problemas metabólicos. El cociente clozapina/norclozapina tiene una media ponderada de 1,73 (2317 pacientes, 19 estudios), con enorme variación entre estudios (1,19-3,37). Sube al subir la concentración —mediana de 1,25 con clozapina por debajo de 350 ng/mL frente a 2,08 por encima de 1000— porque la desmetilación se satura. Un cociente invertido (por debajo de 0,5) sugiere que el paciente no ha tomado las últimas dosis.

Cautela importante: pese a lo extendido de su uso, la revisión más completa del cociente concluye que no mide la actividad del CYP1A2 ni se asocia con la respuesta clínica. Sirve sobre todo como señal de adherencia y de saturación metabólica, no como guía de eficacia.

Lo que hay que llevarse

Para varios fármacos, la dosis máxima autorizada supera con creces la ED95. Los casos más claros son el aripiprazol (máximo 30 mg/día frente a una ED95 de 11,5) y la risperidona (16 frente a 6,26): en ambos la curva es en campana, así que subir la dosis añade efectos adversos, no eficacia. Con el haloperidol, por encima de unos 6,3 mg/día tampoco se gana eficacia de media.

El motivo del desfase es histórico: las dosis autorizadas se fijaron a partir de los primeros ensayos, que a su vez partían de estimaciones animales, y casi nunca se repitieron con dosis más bajas. En la práctica el problema fue real: una encuesta clásica encontró que cerca de la mitad de los pacientes recibía haloperidol por encima de 28 mg/día, muy lejos del rango casi máximo eficaz.

Una discrepancia honesta. Sobre si las dosis MUY altas llegan a ser peores, los dos análisis no coinciden. Leucht 2020 describe curvas en campana (haloperidol incluido, aunque con un solo estudio). Davis y Chen, con 42 estudios y 1821 pacientes, no hallaron que las dosis altas fueran menos eficaces que las medias, y rechazaron la hipótesis de la «ventana terapéutica». Lo que sí comparten ambos: por encima del rango casi máximo no se gana eficacia, y sí toxicidad.

Cómo leer esta tabla. Los datos proceden de pacientes con esquizofrenia crónica en fase aguda: no son aplicables al primer episodio ni a los ancianos (ambos necesitan menos dosis) ni a la enfermedad resistente. El análisis mide solo eficacia y no tiene en cuenta los efectos adversos; los propios autores insisten en usar la dosis más baja posible. Cautelas concretas: el haloperidol se apoya en un único estudio de búsqueda de dosis; en la lurasidona la heterogeneidad fue alta (I² 61 %) y, al excluir los ensayos fallidos, la ED95 baja de 147 a 109 mg/día; la amisulprida procede de un solo estudio con comparador a dosis baja en vez de placebo (para síntomas predominantemente negativos la ED95 es mucho menor, unos 72 mg/día).

† Métodos distintos, cifras no intercambiables. Las filas marcadas con † proceden de Davis y Chen (2004), que trazaron las curvas a mano a partir de los pocos estudios de dosis fija disponibles; son aproximaciones y su columna corresponde al rango casi máximo eficaz (ED85-ED95), no a una ED95 puntual. El resto de la tabla procede de Leucht 2020, que ajustó las curvas con splines. Conviene no comparar decimales entre unas filas y otras. Para el haloperidol, que aparece en ambos, las estimaciones son compatibles: 3,5-10 mg/día (Davis y Chen) frente a una ED95 de 6,33 (Leucht).

Huecos declarados. Siguen sin datos de dosis-respuesta la tioridazina, la perfenazina y la pipotiazina. La lumateperona aparece en la tabla del consenso ICSAD-2 (42 mg, dosis única). La xanomelina/trospio tampoco tiene ED50 ni ED95, porque no se ha hecho un estudio de búsqueda de dosis: los ensayos EMERGENT usaron una pauta flexible fija, de 50/20 a 125/30 mg dos veces al día, que es la que recoge su ficha. De la clorpromazina conviene recordar el dato original que sostiene su fila: por debajo de 300 mg/día no superó al placebo en los estudios controlados, entre 300 y 400 los resultados fueron equívocos y a partir de 500 mg/día fue sistemáticamente superior.

Fuentes: 2.ª generación y haloperidol (ED50, ED95, máximas autorizadas): Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Am J Psychiatry 2020;177:342-353 (doi:10.1176/appi.ajp.2019.19010034). Dosis mínima eficaz: Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Schizophr Bull 2014;40:314-326 (doi:10.1093/schbul/sbu001). 1.ª generación y clozapina (†): Davis JM, Chen N. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208 (doi:10.1097/01.jcp.0000117422.05703.ae). Niveles de clozapina: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Acta Psychiatr Scand 2021;144(5):422-432 (doi:10.1111/acps.13361); Northwood K, Pearson E, Wagner E, Warren N, Siskind D. Br J Psychiatry 2023 (metaanálisis de datos individuales y curva ROC); rango de referencia: Hiemke C, et al. Pharmacopsychiatry 2018;51:9-62 (consenso AGNP). Cociente clozapina/norclozapina: Schoretsanitis G, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12(7); Couchman L, Morgan PE, Spencer EP, Flanagan RJ. Ther Drug Monit 2010 (doi:10.1097/FTD.0b013e3181dad1fb). Los otros dos métodos de la serie de Leucht responden a una pregunta distinta —equivalencia entre fármacos, no rango de dosis—: Schizophr Bull 2015;41:1397-1402 (dosis media clásica) y Schizophr Bull 2016;42(supl. 1):S90-S94 (método DDD).

Dosis recomendadas: consenso internacional (ICSAD-2)

Cuando faltan ensayos de dosis fija —que es casi siempre—, la alternativa es preguntar a quienes prescriben. Esto es lo que respondieron 72 expertos de 24 países en un Delphi de dos rondas, para un varón adulto con esquizofrenia de más de dos años de evolución, no resistente. Todas las cifras en mg/día. Las dos últimas columnas permiten convertir entre fármacos: la dosis equivalente a 20 mg de olanzapina y, como referencia histórica, a cuántos miligramos de clorpromazina equivale 1 mg de cada uno.

Fármaco	Inicio	Rango objetivo	Máximo	≡ olanzapina 20 mg tal como lo publica ICSAD-2	≡ olanzapina 10 mg la mitad · ver aviso	1 mg ≈ mg de CPZ
Haloperidol	2	4,5-10	17,5	10	5	60
Aripiprazol	5	10-30	30	30	15	20
Asenapina	5	10-20	20	20	10	30
Brexpiprazol	1	2-4	4	4	2	150
Cariprazina	1,5	3-6	6	6	3	100
Lumateperona	42	42	42	42	21	14,3
Lurasidona	40	40-120	160	120	60	5
Olanzapina	5	10-20	30	20 (referencia)	10 (referencia)	30
Paliperidona	3	6-12	12	12	6	50
Quetiapina	100	300-750	800	750	375	0,80
Risperidona	2	3-6	8	6	3	100
Ziprasidona	40	80-160	160	160	80	3,75

Consenso y datos no dicen lo mismo

Los propios autores compararon su techo del rango objetivo con la ED95 calculada por dosis-respuesta (la tabla anterior). La discrepancia media es del 24,5 %, y —esto es lo interesante— va en las dos direcciones: en 8 de 14 fármacos la ED95 queda por debajo de lo que recomiendan los expertos, y en 6 por encima. La mayor diferencia es la del aripiprazol: la ED95 (11,5) es un 62 % más baja que el techo del consenso (30). En cambio, en risperidona, olanzapina, sertindol, ziprasidona y lurasidona ambos métodos casi coinciden.

Ninguno de los dos es «el correcto». La ED95 es más objetiva pero depende de que existan ensayos de dosis fija, que escasean; el consenso los cubre, pero arrastra la experiencia y los hábitos locales de quien responde. Lo razonable es leer las dos tablas juntas: donde coinciden, hay poca duda; donde discrepan mucho, conviene desconfiar de la dosis alta.

Una tendencia que vale la pena notar: respecto al consenso anterior de 2010, las dosis de 2023 bajaron. El haloperidol pasó de un máximo de 20 a 17,5 mg/día; la quetiapina, de 400-800 a 300-750 con un techo de 800 en vez de 1000; la risperidona, de 4-6 a 3-6; y la ziprasidona, de 120-160 a 80-160 con un máximo de 160 en vez de 200. La dirección del cambio, con más experiencia acumulada, es hacia abajo.

Límites de este método. Es opinión de expertos, no evidencia experimental: los propios autores lo presentan como alternativa útil ante la escasez de ensayos de dosis fija, no como sustituto. Los casos clínicos planteados describían a varones adultos; el consenso anterior sugería reducir las dosis alrededor de un 10 % en mujeres. No son aplicables al primer episodio, a los ancianos, a la insuficiencia hepática o renal, ni a indicaciones distintas de la esquizofrenia. Y la equivalencia no es lineal: una proporción fija entre dos fármacos no se mantiene igual en todo el rango de dosis, así que los cambios de un fármaco a otro piden prudencia. Un apunte de honestidad de los propios autores: el acuerdo fue alto para los inyectables de acción prolongada, intermedio para los orales y malo para los inyectables de acción corta (coeficiente de variación medio del 78 %), hasta el punto de calificar de poco fiables las estimaciones de la triflupromazina.

Fuente: McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol 2023;37(10):982-991 (doi:10.1177/02698811231205688). Actualiza el consenso previo: Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. Am J Psychiatry 2010;167:686-693. Comparación con la ED95: Leucht S, et al. Am J Psychiatry 2020;177:342-353.

Mantenimiento: ¿hay que seguir tomándolo?

Todo lo anterior trata de la fase aguda. Esta es la otra mitad de la pregunta, y la que más plantean los pacientes: una vez estable, ¿sigo o lo dejo? La revisión Cochrane que la responde reúne 75 ensayos y 9145 participantes publicados entre 1959 y 2017, comparando mantener el antipsicótico frente a retirarlo (placebo).

Desenlace	Con fármaco	Con placebo	RR o DME (IC 95 %)	NNT / NNH	Certeza
Lo que se gana
Recaída (7-12 meses)	24 %	61 %	0,38 (0,32-0,45)	NNT 3 (2-3)	Alta
Hospitalización	7 %	18 %	0,43 (0,32-0,57)	NNT 8 (6-14)	Alta
Abandono por cualquier causa	36 %	62 %	0,56 (0,48-0,65)	NNT 4 (3-5)	Alta
Abandono por ineficacia	18 %	46 %	0,37 (0,31-0,44)	NNT 3 (3-4)	Alta
Funcionamiento social	—	—	DME −0,43 (−0,53 a −0,34)	a favor del fármaco	Moderada
Calidad de vida	—	—	DME −0,32 (−0,57 a −0,07)	a favor del fármaco	Baja
Muerte por suicidio	0,04 %	0,1 %	0,60 (0,12-2,97)	sin diferencia demostrable	Baja
Estar empleado	39 %	34 %	1,08 (0,82-1,41)	sin diferencia demostrable	Baja
Lo que cuesta
Algún trastorno del movimiento	14 %	8 %	1,52 (1,25-1,85)	NNH 20 (14-50)
Aumento de peso	9 %	6 %	1,69 (1,21-2,35)	NNH 25 (20-50)
Sedación	8 %	5 %	1,52 (1,24-1,86)	NNH 50 (IC no significativo)

Lo que hay que llevarse

Un NNT de 3 es de los más bajos de toda la medicina. Significa que basta con mantener el tratamiento a tres personas durante un año para evitar una recaída. Con placebo recae el 61 %; con fármaco, el 24 %. Y es evidencia de certeza alta, algo poco frecuente en psiquiatría.

Por qué el NNT de hospitalización es mayor (8) si el fármaco funciona igual de bien. Porque el NNT depende del riesgo basal: ingresar es menos frecuente que recaer (18 % frente a 61 % con placebo), así que hay menos eventos que evitar. Es la misma lección que con el sangrado por ISRS: un mismo riesgo relativo produce NNT muy distintos según de qué población se parta.

Los daños también tienen número. Por cada 20 personas tratadas aparece un trastorno del movimiento de más, y por cada 25, un aumento de peso. Puestos al lado del NNT de 3, la balanza es clara, pero conviene enseñarla completa: la decisión de mantener no es gratis.

Dónde termina lo que sabemos. La evidencia llega hasta unos dos años de seguimiento; más allá, no está establecido. Los propios autores piden estudios que aclaren la morbilidad y la mortalidad a largo plazo, que es justo el dato que falta para responder a quien lleva una década tomándolo. Otras cautelas: en muchos estudios la aleatorización, la ocultación y el cegamiento estaban mal descritos, aunque restringir el análisis a los ensayos de bajo riesgo de sesgo dio resultados parecidos. Y los desenlaces que más importan a la vida diaria —empleo, suicidio— quedaron con datos insuficientes para detectar diferencias, no con diferencias descartadas: son cosas distintas.

Fuente: Ceraso A, Lin JJ, Schneider-Thoma J, Siafis S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM, Leucht S. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2020, n.º 8, art. CD008016 (doi:10.1002/14651858.CD008016.pub3). Actualiza la versión de 2012 de la misma revisión. DME = diferencia de medias estandarizada. La certeza se expresa según GRADE.

Cómo se llaman de verdad estas moléculas

La nomenclatura basada en neurociencia (NbN) sustituye la etiqueta histórica por lo único que describe al fármaco: su dominio farmacológico (sobre qué sistema actúa) y su modo de acción (qué le hace). Fíjate en lo que revela la tabla: la clorpromazina y la tioridazina —de «primera generación»— son antagonistas D2/5-HT2, es decir, el mismo patrón que se atribuye a la «segunda». La frontera entre generaciones no separa farmacología: separa décadas.

Etiqueta antigua	Dominio farmacológico	Modo de acción	Fármacos
1.ª generación	Dopamina	Antagonista (D2)	flufenazina, haloperidol, perfenazina, pimozida, sulpirida, zuclopentixol, loxapina
1.ª generación	Dopamina, serotonina	Antagonista (D2, 5-HT2)	clorpromazina, flupentixol, pipotiazina, tioridazina, trifluoperazina
2.ª generación	Dopamina	Antagonista (D2)	amisulprida (a dosis baja, antagonista dopaminérgico presináptico)
2.ª generación	Serotonina, dopamina	Antagonista (5-HT2, D2)	asenapina, blonanserina, iloperidona, lumateperona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, perospirona, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina
2.ª generación	Dopamina, noradrenalina, serotonina	Antagonista (5-HT2, α1, α2, D2)	clozapina, quetiapina
2.ª generación	Dopamina, serotonina	Agonista parcial (D2, 5-HT1A) y antagonista (5-HT2A)	aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina
2.ª generación	Serotonina	Antagonista	pimavanserina*

Los fármacos en azul tienen ficha propia en este material.
* La pimavanserina está aprobada solo para las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson.
Fuente: Neuroscience-based Nomenclature, https://nbn2r.com/, recogida en la tabla 1 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. doi:10.1176/appi.ajp.20240738. Traducción y disposición propias.

Afinidad por diferentes receptores: En Resumen

El mismo termómetro que en las fichas, con todas las moléculas juntas. Léelo en horizontal: D2 lo tienen todos (por eso son antipsicóticos); las columnas de la derecha —5-HT2C, H1, M1— anticipan el peso, la sedación y los efectos anticolinérgicos. Ahí se juega buena parte del perfil de cada uno.

Fármaco	D2	5-HT2A	5-HT2C	H1	M1	α1
Haloperidol 1958	+++	+	·	·	·	++
Clorpromazina 1950	+++	+++	++	+++	++	+++
Clozapina 1958	+	++	++	+++	+++	+++
Olanzapina déc. 1980	++	+++	++	+++	++	++
Risperidona déc. 1980	+++	++++	++	+++	·	+++
Quetiapina déc. 1980–90	+	++	+	+++	+	++
Aripiprazol déc. 1990	+++	++	++	++	·	++
Ziprasidona déc. 1990	+++	++++	++++	++	·	++
Lurasidona ~2003	+++	+++	+	—	—	++
Lumateperona ~2010	++	++++	—	—	—	++
Cariprazina ~2004	++++	++	+	++	—	+
Brexpiprazol ~2006	++++	++++	++	++	—	++++

Un punto (·) significa que la fuente no recoge ese receptor para esa molécula. La escala es categórica: Siafis S, et al. Curr Neuropharmacol. 2018 (compilación de PDSP e iPHACE; Ki <1 nM = ++++; 1–10 = +++; 10–100 = ++; 100–1.000 = +). Para el detalle completo, incluidos D3, D4, 5-HT1A, 5-HT7, M3 y α2, entra en la ficha de cada fármaco.

Más información

Cómo se clasifican · figura 1

Por qué la dicotomía típico / atípico no se sostiene

Tres formas de comprobar lo mismo: la etiqueta sigue en uso, y no describe dos grupos.

aLa etiqueta no se ha retirado: se ha renombrado

Los autores contaron, año a año, qué porcentaje de las publicaciones que dicen «antipsicótico» usan además «atypical antipsychotic» y qué porcentaje usa «generation antipsychotic». El uso de «atípico» ha bajado desde su máximo —que llega tras la aprobación de la risperidona por la FDA en 1993—, pero lo que ha ocupado su lugar es «primera / segunda generación», que reproduce la misma división con otro nombre. Las citas del artículo que propone la nomenclatura basada en neurociencia (NbN) siguen siendo una fracción mínima del total.

Es el dato que el argumento de esta página no tenía: no es una opinión sobre la taxonomía, es una medida de cuánto se sigue usando.

bLas dos etiquetas no separan ni la eficacia ni los efectos adversos

La figura ordena los mismos 27 fármacos por hiperprolactinemia, efectos extrapiramidales, eficacia y aumento de peso, tomando los rangos de un metaanálisis en red. Si la dicotomía describiera dos grupos distintos, los típicos y los atípicos ocuparían bandas separadas en las cuatro columnas. No lo hacen: se entremezclan en todas.

Es la versión con datos de lo que esta página ya dice: la clorpromazina y la tioridazina, de primera generación, están entre las que más peso hacen ganar.

cTampoco separan la farmacología

Las tres últimas columnas son afinidad por D2, afinidad por 5-HT2A y el cociente entre ambas, en escala pKi de 10 (afinidad alta) a 5 (baja). El cociente D2/5-HT2A es precisamente el criterio que se suele invocar para definir «atípico», y tampoco parte la lista en dos: es un gradiente continuo que atraviesa las dos etiquetas.

Encaja con el gradiente de potencia D2 que esta página ya explica, y le añade el eje serotoninérgico.

Clasificados como atípicos 17

Aripiprazol Brexpiprazol Cariprazina AmisulpridaSertindolRisperidona Quetiapina Paliperidona Olanzapina Ziprasidona LurasidonaMolindonaIloperidonaClozapina AsenapinaLoxapinaZotepina

Clasificados como típicos 10

Haloperidol FlufenazinaFlupentixolPerfenazinaPimozidaClorpromazinaSulpiridaTioridazinaTiotixenoTrifluoperazina

Los 27 fármacos de la figura, con la etiqueta que les asigna ella misma: la de las guías clínicas, o el perfil receptorial cuando la guía no la daba. Los subrayados tienen ficha en este sitio (18 de 27); los demás, todavía no (9).

Panel (b), con las cifras de la fuente que la figura declara

Eficacia y efectos adversos de los antipsicóticos de la figura, con la etiqueta típico o atípico en cada fila. Los valores son los tamaños de efecto frente a placebo publicados por Huhn 2019.
Fármaco	EficaciaSíntomas globales · DME frente a placebo · más negativo es mejorn = 40 815	Aumento de pesoDiferencia de medias en kg frente a placebon = 28 317	ProlactinaDiferencia de medias en ng/mL frente a placebon = 21 569	AcatisiaRiesgo relativo frente a placebon = 25 783
atípicoAripiprazol	−0,41	0,48	−7,10	1,95
atípicoBrexpiprazol	−0,26	Sin dato publicado para este desenlace—	0,95	1,35
atípicoCariprazina	−0,34	0,73	Sin dato publicado para este desenlace—	3,16
atípicoAmisulprida	−0,73	0,84	26,87	Sin dato publicado para este desenlace—
atípicoSertindol	−0,40	2,47	10,12	0,73
atípicoRisperidona	−0,55	1,44	37,98	2,73
atípicoQuetiapina	−0,42	1,94	−1,17	1,01
atípicoPaliperidona	−0,49	1,49	48,51	1,47
atípicoOlanzapina	−0,56	2,78	4,47	0,99
atípicoZiprasidona	−0,41	−0,16	Sin dato publicado para este desenlace—	2,11
atípicoLurasidona	−0,36	0,32	7,04	3,93
atípicoMolindona	−0,42	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
atípicoIloperidona	−0,33	2,18	5,05	Sin dato publicado para este desenlace—
atípicoClozapina	−0,89	1,89	−77,05	0,17
atípicoAsenapina	−0,39	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	2,38
atípicoLoxapina	−0,45	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
atípicoZotepina	−0,61	3,21	−42,23	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoHaloperidol	−0,47	0,54	18,49	3,76
típicoFlufenazina	−0,24	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoFlupentixol	−0,43	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoPerfenazina	−0,56	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoPimozida	−0,30	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoClorpromazina	−0,44	2,37	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoSulpirida	−0,48	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoTioridazina	−0,54	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoTiotixeno	−0,63	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—
típicoTrifluoperazina	−0,24	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—	Sin dato publicado para este desenlace—

Dónde se cruzan las dos etiquetas

Eficacia. El haloperidol (−0,47) queda por delante de la quetiapina (−0,42), el aripiprazol (−0,41) y la ziprasidona (−0,41); y el tiotixeno (−0,63) y la perfenazina (−0,56), los dos típicos, por delante de casi todos los atípicos.
Aumento de peso. El haloperidol (0,54 kg) engorda menos que la cariprazina (0,73) y la amisulprida (0,84); y la clorpromazina (2,37) se sitúa entre la iloperidona (2,18) y el sertindol (2,47).
Prolactina. Amisulprida (26,87), risperidona (37,98) y paliperidona (48,51) —las tres atípicas— la elevan más que el haloperidol (18,49).
Acatisia. La lurasidona (3,93) da más acatisia que el haloperidol (3,76), y la clozapina (0,17) y el sertindol (0,73) dan menos que el placebo.

Metaanálisis en red · 402 ECA · 53.463 participantes Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3

La figura rotula esta columna «EPSEs», un compuesto que el artículo no desglosa. Aquí va la acatisia, que es un desenlace concreto de la misma fuente. El otro candidato de Huhn —«uso de medicación antiparkinsoniana»— es un subrogado y no se presenta como parkinsonismo. Certeza global de la evidencia: baja o muy baja en el 75 % de las comparaciones frente a placebo, según los propios autores.

Panel (c) · lo que sí separa a estos fármacos

Si en lugar de decidir de antemano que hay dos grupos se deja que los datos digan cuántos hay, los mismos 27 fármacos se ordenan en cuatro conglomerados por su perfil de receptores. Ninguno se parece a «típicos» y «atípicos»: los tres agonistas parciales se van juntos al 2, y la clorpromazina —de primera generación— comparte grupo con la clozapina y la olanzapina.

1Muscarínico 8 fármacos

Afinidad muscarínica alta, y con ella la carga anticolinérgica y sedante.

Clorpromazina ClozapinaFlupentixolLoxapinaOlanzapina Quetiapina Tioridazina Trifluoperazina

2Adrenérgico, con afinidad D2 baja 6 fármacos

Afinidad adrenérgica relativa alta y la afinidad D2 más baja del conjunto. Aquí caen los tres agonistas parciales.

Aripiprazol Asenapina Brexpiprazol Cariprazina Lurasidona Ziprasidona

3Serotoninérgico-dopaminérgico 9 fármacos

Afinidad alta por D2 y por 5-HT2A a la vez.

Flufenazina HaloperidolIloperidonaPaliperidona Perfenazina RisperidonaSertindolTiotixenoZotepina

4Dopaminérgico 4 fármacos

Afinidad dopaminérgica casi exclusiva, con poco más alrededor.

AmisulpridaMolindonaPimozidaSulpirida

Los subrayados tienen ficha en este sitio (18 de 27). Los conglomerados 1 y 4 fueron los de mayor eficacia; el 2 y el 3, los de menor.

Puesto a predecir el perfil clínico en una muestra distinta de la que se usó para construirlo
Los cuatro conglomerados por receptores	p = 0,008
Típico / atípico	p = 0,06
El perfil de receptores completo, sin agrupar	p = 0,30
Nomenclatura basada en neurociencia (NbN)	p = 0,90

Es el resultado que decide el asunto: agrupar por receptores predice; la dicotomía no llega al umbral, y la NbN —que agrupa por diana declarada, no por afinidad medida— no predice nada en esta prueba. Lo cual no la invalida como lenguaje: dice qué hace el fármaco, no cuánto se parece a otro.

No establecido.Las cifras de afinidad por fármaco (pKi para D2 y 5-HT2A) no se publican aquí. Las dos figuras que las contienen —la de McCutcheon 2024 y la de McCutcheon 2023— las codifican por color y no imprimen el número, y leer un valor de una escala de color sería presentar como medida una cifra deducida por este sitio. Los datos primarios existen y son accesibles: la base Ki del NIMH PDSP y el conjunto de Siafis 2018, depositados en el repositorio del artículo (github.com/rob-mccutcheon/antipsychotic_pca_paper). Cuando se transcriban de ahí, con su procedencia declarada, esta casilla se llena.

Estudio original · revista revisada por pares McCutcheon RA, Harrison PJ, Howes OD, McGuire PK, Taylor D, Pillinger T. Data-driven taxonomy for antipsychotic medication: a new classification system. Biol Psychiatry. 2023;94(7):561-8. doi:10.1016/j.biopsych.2023.04.004

Artículo de análisis · revista revisada por pares McCutcheon RA, Cannon A, Parmer S, Howes OD. How to classify antipsychotics: time to ditch dichotomies? Br J Psychiatry. 2024;224(1):20-25. doi:10.1192/bjp.2023.131

Eficacia y seguridad, molécula a molécula

Cada columna se colorea por separado: el azul marca el mejor de esa columna y el rojo el peor. Lee las filas en horizontal — ningún fármaco gana en todo, y esa es justamente la idea.

Datos de Huhn 2019, tal como los recoge la figura 4 de Leucht 2024. Visualización propia.
Fármaco	EficaciaSMD	AcatisiaOR	Anticolinérg.OR	Prolactinang/mL	ParkinsonismoOR	QTcms	SedaciónOR	Pesokg
Amisulprida	-0,73	2,62	1,57	26,87	1,53	14,10	1,59	0,84
Aripiprazol	−0,41 a −0,43	2,01	1,32	-7,10	1,37	-0,43	1,49	0,48
Asenapina	-0,39	2,49	1,12	5,05	1,24	5,60	2,27	1,21
Brexpiprazol	-0,26	1,36	0,71	0,95	1,71	-1,46	1,68	0,70
Cariprazina	-0,34	3,39	1,48	-3,19	2,53	-1,45	1,13	0,73
Clorpromazina	-0,44	2,71	2,79	8,70	2,47	—	2,71	2,37
Clozapina	-0,89	0,17	2,35	—	0,44	—	3,28	1,89
Haloperidol	-0,47	4,12	1,54	18,49	3,99	1,69	1,99	0,54
Iloperidona	-0,33	0,72	3,07	4,79	1,62	6,93	1,38	2,18
Lurasidona	-0,36	4,33	1,15	7,04	2,15	-2,21	1,80	0,32
Olanzapina	-0,56	0,99	2,03	4,47	1,02	4,29	2,27	2,78
Paliperidona	-0,49	1,49	1,45	48,51	1,72	1,21	1,35	1,49
Perfenazina	-0,56	4,94	1,34	—	3,18	—	1,11	0,72
Quetiapina	-0,42	1,01	4,53	-1,17	1,06	3,43	3,59	1,94
Risperidona	-0,55	2,89	1,33	37,98	1,96	4,77	2,11	1,44
Sertindol	-0,40	0,71	1,37	10,12	0,91	23,90	1,40	2,47
Ziprasidona	−0,41 a −0,46	2,19	1,35	2,75	1,83	9,70	3,14	-0,16

Mejor Peor

Cómo leer esto. El color compara dentro de cada columna, no entre columnas: un rojo en QTc y un rojo en peso no son el mismo problema. El guion (—) indica que no hay dato suficiente; en la prolactina de la clozapina, los autores lo excluyeron por un artefacto de los estudios de origen. En el aripiprazol y la ziprasidona la eficacia aparece como rango: distintas lecturas del mismo metaanálisis dan −0,41/−0,43 y −0,41/−0,46 respectivamente, y preferimos mostrar ambas antes que elegir una sin poder justificarlo.
Datos: Huhn M, et al. Lancet. 2019;394:939-51. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3, recogidos en la figura 4 de Leucht S, Priller J, Davis JM. Am J Psychiatry. 2024;181:865-78. doi:10.1176/appi.ajp.20240738. La figura original no se reproduce: esta es una visualización propia de los mismos datos.

Agonistas parciales D2/D3, cara a cara

Afinidad, actividad intrínseca y efectos adversos de los tres «terceros». Ojo: la afinidad y la actividad intrínseca no coinciden. Por afinidad por D2 manda el brexpiprazol; por actividad intrínseca —lo que de verdad «activa»— manda el aripiprazol.

	Aripiprazol	Brexpiprazol	Cariprazina
Afinidad · Ki (nM) — cuanto menor, mayor afinidad
D2	0,34	0,30	0,49
D3	0,8	1,1	0,08
5-HT1A	1,7	0,12	2,6
5-HT2A	3,4	0,47	19
Actividad intrínseca (% de agonismo)
D2	60 %	45 %	30 %
D3	28 %	15 %	71 %
5-HT1A	73 %	60 %	39 %
Efectos adversos (posición relativa entre los tres)
Acatisia	media	la más baja	la más alta (dosis-dep.)
Aumento de peso	bajo	moderado (el mayor)	bajo
Prolactina	muy baja	baja-media	muy baja
Náuseas	sí	las menores	sí
Activación / insomnio	la mayor	baja	baja
Impulsos (ICD)	la mayor señal	baja	baja

Fuente: Mohr P, Masopust J, Kopeček M. Front Psychiatry 2022;12:781946 (Tablas 1 y 6).

Peso y lípidos, comparados

Gradación de los efectos metabólicos según el metaanálisis en red de Pillinger 2020. Nota importante de honestidad: esos datos son a ~6 semanas y el peso original está en kg frente a placebo (de −0,23 kg con haloperidol a +3,01 kg con clozapina), no en «% a 6 meses» —un dato que no proviene de una sola fuente homogénea—; a 6 meses la ganancia real es mayor. Uso aquí la gradación cualitativa, que es lo comparable de forma fiable.

Antipsicótico	Peso	Colesterol total	LDL	HDL
Clozapina	↑↑↑	↑↑	↑↑	↓
Olanzapina	↑↑↑	↑↑	↑↑	↓
Quetiapina	↑↑	↑	↑	↔
Clorpromazina	↑↑	↑	↑	↔
Risperidona	↑↑	↑	↔	↔
Paliperidona	↑↑	↑	↔	↔
Asenapina	↑	↔	↔	↔
Amisulprida	↑	↔	↔	↓
Brexpiprazol	↑	↔	↔	↑
Aripiprazol	↑	↔	↔	↑
Cariprazina	↑	↓	↓	↔
Ziprasidona	↑	↔	↔	↔
Lurasidona	↑	↔	↔	↔
Haloperidol	↔	↔	↔	↔

↑↑↑ marcado · ↑↑ notable · ↑ leve · ↔ neutro · ↓ reduce. La cariprazina baja el LDL y el colesterol total; el aripiprazol y el brexpiprazol suben el HDL; la lurasidona reduce la glucosa. La tioridazina y la pipotiazina (fenotiazinas de baja potencia) se parecen a la clorpromazina; los de 1.ª generación de alta potencia (flufenazina, trifluoperazina, perfenazina) son benignos como el haloperidol. La lumateperona y la xanomelina/trospio no estaban en Pillinger: su perfil metabólico es mínimo (la xanomelina, por su mecanismo muscarínico, no da el aumento de peso típico del bloqueo D2). Fuente: Pillinger T, et al. Lancet Psychiatry 2020;7:64-77.

El citocromo P450, de un vistazo

Cada molécula pasa por unas enzimas hepáticas y no por otras. Lo que comparten explica sus interacciones; lo que las separa, por qué a dos fármacos «parecidos» les afecta el tabaco, un metabolizador lento o un inhibidor de forma tan distinta.

Qué los metaboliza Como inhibidores

Qué CYP los metaboliza (sustrato)

Casi todo el peso de las interacciones de los antipsicóticos está aquí: son «víctimas». El grupo del CYP1A2 (clozapina, olanzapina) es el sensible al tabaco, que induce esa enzima: empezar o dejar de fumar cambia los niveles de forma clínicamente importante.

Fuera de todos los círculos ziprasidona¶

§ La olanzapina se elimina también por glucuronidación (UGT). ¶ La ziprasidona se metaboliza sobre todo por aldehído oxidasa, una vía que NO es del citocromo P450 (y por eso apenas tiene interacciones farmacocinéticas); solo un tercio pasa por CYP3A4. La risperidona (2D6) genera paliperidona, un metabolito activo. La clozapina depende sobre todo de CYP1A2. La lurasidona (3A4) exige tomarse con comida (≥350 kcal) y está contraindicada con inhibidores o inductores potentes de 3A4; la lumateperona (3A4 + glucuronidación) es un comprimido de dosis fija y también evita los inhibidores/inductores potentes de 3A4. La cariprazina (3A4 predominante, con algo de 2D6) genera el metabolito didesmetil-cariprazina, de semivida de semanas: hay que reducir la dosis con inhibidores potentes de 3A4 y contar con que sus efectos entran y salen muy despacio. El brexpiprazol usa 2D6 y 3A4: ajustar en metabolizadores lentos de 2D6 y con inhibidores potentes de una u otra vía.

Como inhibidores, apenas cuentan

A diferencia de los ISRS, los antipsicóticos de este material no son inhibidores potentes de ningún CYP: rara vez suben las concentraciones de otros fármacos. El sentido de la interacción va casi siempre al revés —hacia ellos— por lo que la historia importante es la del sustrato.

Dos matices con dirección clínica clara: el TABACO induce CYP1A2 y baja la clozapina y la olanzapina (empezar a fumar puede quitarles eficacia; dejarlo, provocar toxicidad); y la FLUVOXAMINA, inhibidor potente de 1A2, hace lo contrario y dispara sus niveles. En ambos casos el antipsicótico es la víctima, no el causante.

Asignaciones de sustrato e inhibición: Flockhart DA, et al. Drug Interactions Flockhart Table™, Division of Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine (drug-interactions.medicine.iu.edu), y fichas técnicas de la FDA/EMA. La potencia (potente / moderado / leve) sigue la clasificación de esa tabla. Disposición propia.

Cuánto ayudan y cuánto cuestan: NNT y NNH

Cifras de grupo frente a placebo, por indicación. En esquizofrenia el efecto es pequeño-mediano en el episodio agudo pero muy grande en el mantenimiento: es el mismo grupo el que da uno de los NNT más bajos de toda la psiquiatría (prevención de recaída) y uno de los balances más difíciles (demencia).

Indicación	NNT tratar para un beneficio	NNH abandono por efecto adverso	De dónde sale
Esquizofrenia · episodio agudo	≈ 6 respuesta · ≈ 8 buena respuesta	ver mapa de calor ▾	Solo una minoría alcanza buena respuesta: 23% con fármaco frente a 14% con placebo, lo que da un NNT de 11 —1 dividido por la diferencia de 0,09—; el NNT de 8 que circula en algunos resúmenes no se reproduce desde estos dos porcentajes. El daño (movimiento, sedación, peso, prolactina, QTc) se ve molécula a molécula en el mapa de calor de más abajo.
Esquizofrenia · mantenimiento	3 recaída · 8 hospitalización	20 movimiento · 25 peso	Uno de los NNT más bajos de toda la medicina: entre los 7 y los 12 meses recae el 24% con fármaco frente al 61% con placebo (RR 0,38; IC 95% 0,32-0,45; NNTB 3; certeza alta). La hospitalización también baja, pero con un NNT mayor porque el riesgo basal es menor (7% frente a 18%; RR 0,43; NNTB 8). El beneficio se contrapesa con los daños, que también tienen número: NNH 20 para trastornos del movimiento (14% frente a 8%) y 25 para aumento de peso (9% frente a 6%). La evidencia llega hasta unos 2 años. OJO con las cifras: la revisión entera son 75 ECA y 9.145 pacientes, pero el dato de recaída procede de 30 de ellos (n=4.249) y el de hospitalización de 21 (n=3.558); no todos los ensayos miden todo. Fuente: Ceraso A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2020;8(8):CD008016. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008016.pub3
Manía aguda	≈ 6 respuesta (agrupado)	acatisia ≈ NNT	Por molécula, NNT de respuesta: risperidona 4, olanzapina 5, aripiprazol 5, quetiapina 6, ziprasidona 7, cariprazina 5–7, asenapina 8. El NNH de acatisia es del mismo orden que el NNT de respuesta.
Depresión bipolar I	quetiapina 6 · lurasidona 5 · cariprazina 10	náusea, acatisia	NNT de remisión (monoterapia). Solo quetiapina, lurasidona, cariprazina, lumateperona y la combinación olanzapina-fluoxetina superan a placebo; las guías CANMAT/ISBD sitúan en primera línea a quetiapina y lurasidona. La lumateperona (aprobada en 2021, monoterapia y coadyuvante) destaca por su tolerabilidad metabólica.
Depresión unipolar · coadyuvante	9 remisión · OFC 19	ver aviso ▾	Añadidos a un antidepresivo en depresión resistente (aripiprazol, quetiapina, risperidona): NNT de remisión 9; la combinación olanzapina-fluoxetina, 19. En esta indicación heredan el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos.

Sobre la columna del NNH. El mantenimiento bipolar no aparece con NNT propio: aripiprazol, quetiapina, olanzapina y la risperidona inyectable de larga duración tienen aprobación, y añadir un antipsicótico a un estabilizador reduce las recurrencias (CANMAT/ISBD), pero sin una cifra de grupo tan limpia como la de la esquizofrenia. Preferimos declararlo.

Mortalidad en demencia: recuadro negro de todo el grupo

Todos los antipsicóticos —de primera y de segunda generación— llevan el recuadro negro de la FDA por aumento de mortalidad cuando se usan para los síntomas conductuales de la demencia en ancianos. Hay que distinguir dos cifras que suelen confundirse. La advertencia de la FDA habla de un 4,5% de muertes con antipsicótico frente a un 2,6% con placebo, sobre 17 ensayos: un exceso absoluto de 1,9 puntos, NNH de muerte en torno a 50. El metaanálisis publicado de Schneider, que es el que se cita como fuente académica, encontró cifras algo menores: 3,5% frente a 2,3% (118 muertes de 3353 frente a 40 de 1757), con una odds ratio de 1,54 (IC 95% 1,06-2,23; p=0,02) en 15 ensayos. No son el mismo análisis y no deben mezclarse. También aumentan los ictus. Ninguno de estos fármacos tiene aprobación de la FDA para la demencia; el detalle de dosis y eficacia está en las fichas de aripiprazol y risperidona.

Advertencia de salud pública de la FDA (17 ensayos) y Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294(15):1934-43. https://doi.org/10.1001/jama.294.15.1934 (15 ensayos, 3353 con fármaco y 1757 con placebo).

Suicidio en la indicación de depresión

Los antipsicóticos aprobados como coadyuvantes de la depresión (aripiprazol, quetiapina de liberación prolongada, cariprazina y la combinación olanzapina-fluoxetina) heredan, en esa indicación, el recuadro negro de suicidalidad de los antidepresivos: riesgo aumentado en menores de 25 años, neutro después. No aplica a su uso en esquizofrenia o manía.

Recuadro negro de los antidepresivos (FDA), extendido a los antipsicóticos con indicación en depresión.

Cómo leer un NNT. «NNT 7» significa que hay que tratar a 7 personas para que una más responda que con placebo; no que 1 de cada 7 se beneficie y el resto no. El NNT sube cuando el placebo funciona mucho —lo habitual en depresión y ansiedad— y baja cuando la enfermedad no remite sola. Estas son cifras de grupo: dentro de cada grupo, cada molécula tiene su propio balance.

1.ª generación 8 fármacos

Ilustración de la nemotecnia «Lina Carlos Trajeron Pan Para Freír Huevos Tibios». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

1.ª generación · Antagonistas del receptor D2

«Lina y Carlos trajeron pan para freír huevos tibios.» Ordenados de menor a mayor potencia: primero los de baja potencia (levomepromazina, clorpromazina, tioridazina), luego los de potencia media-alta. A menor potencia, más efectos anticolinérgicos y sedación; a mayor potencia, más efectos motores. Si te sirve más otra frase con el mismo orden: «Clara tiene pis, le da pereza y no le fluye hablar tranquilamente».

LinaLevomepromazina

CarlosClorpromazina

TrajeronTioridazina

PanPipotiazina

ParaPerfenazina

FreírFlufenazina

HuevosHaloperidol

TibiosTrifluoperazina

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

2.ª generación 14 fármacos

Ilustración de la nemotecnia «Baja Ajusta Calibra». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

Agonistas parciales D2/D3 · «tercera generación»

Ordenados por afinidad por D2 (Ki), de mayor a menor: brexpiprazol 0,30 → aripiprazol 0,34 → cariprazina 0,49. Pero la afinidad no lo dice todo: la actividad intrínseca en D2 corre al revés (aripiprazol 60 % > brexpiprazol 45 % > cariprazina 30 %), y es la que explica que el aripiprazol sea el más «activador». La cariprazina prefiere el receptor D3 (Ki 0,08) —de ahí su efecto sobre los síntomas negativos— y es la que más acatisia produce, dosis-dependiente; el brexpiprazol, con la menor actividad intrínseca, la que menos. La eficacia antipsicótica aguda de los tres es comparable (Mohr, Masopust y Kopeček, 2022).

BajaBrexpiprazol

AjustaAripiprazol

CalibraCariprazina

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

Ilustración de la nemotecnia «Casos Xtraños». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

Mecanismos aparte: los dos que se salen del molde

La clozapina (multirreceptorial, patrón de referencia en la esquizofrenia resistente) y la xanomelina-trospio (agonista muscarínico M1/M4, sin bloqueo directo de D2). Ninguno encaja en el molde «antagonista D2» ni en el de «agonista parcial».

CasosClozapina

XtrañosXanomelina / trospio

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

Ilustración de la nemotecnia «Olla Rica Papas Quesadilla Limón Aguacate Aceitunas Lechuga Zanahoria». Cada palabra de la frase corresponde a un fármaco; la correspondencia está escrita debajo.

2.ª generación · Antagonistas D2 / 5-HT2A (el resto)

Añaden antagonismo de 5-HT2A. Menos efectos motores que la 1.ª generación, pero el problema se desplaza a lo metabólico. La paliperidona va justo tras la risperidona porque es su metabolito activo (9-hidroxirisperidona). La amisulprida (benzamida) y la asenapina (multirreceptorial, sublingual) van juntas. Y los dos últimos —lurasidona y ziprasidona— hay que tomarlos con comida, o no se absorben.

OllaOlanzapina

RicaRisperidona

PapasPaliperidona

QuesadillaQuetiapina

LimónLumateperona

AguacateAmisulprida

AceitunasAsenapina

LechugaLurasidona

ZanahoriaZiprasidona

La inicial de cada palabra es la del fármaco. Toca un nombre para abrir su ficha.

Lado a lado

Las 22 moléculas de Antipsicóticos, comparadas

Comparten el mecanismo. Se diferencian en lo que hacen además, y ahí está casi todo lo que decide la elección.

Antipsicóticos · comparación de 22 fármacos, campo a campo
Fármaco	Diana y modo	Vida media	Metabolismo	Inicio	Rango	Máxima	Grado	Lo que lo separa
1.ª generación
Levomepromazina	Histamina — receptor H1 (y dopamina D2, α1, muscarínicos, 5-HT2) · Antagonista del receptor	15–78 horas (rango declarado en ficha técnica; las fuentes discrepan mucho)	Hepático. CYP3A4 principal, CYP1A2 secundario. CYP2D6 despreciable.	Psiquiatría: 25–50 mg/día repartidos. Cuidados paliativos: 3–6,25 mg por la noche.	Psiquiatría: 100–200 mg/día habitual, hasta 400 mg/día excepcionalmente. Paliativos: 6,25–25 mg/día. Esquizofrenia resistente: 200–1000 mg/día.	Parenteral: 200 mg/día. Infusión subcutánea continua: 25–200 mg en 24 horas.	C	Es el fármaco donde mejor se ve que la potencia clínica no es la afinidad.
Clorpromazina	Dopamina — receptor D2 (además H1, α1, M1, 5-HT2) · Antagonista del receptor	≈ 30 horas (variable)	Hepático extenso (CYP2D6, 1A2, 3A4)	25–75 mg/día repartidos	200–800 mg/día en psicosis	Hasta 1 g/día en casos hospitalarios seleccionados	B	No establecido
Tioridazina	Dopamina — receptor D2 (marcada actividad muscarínica y α1) · Antagonista del receptor	≈ 20–30 horas	Hepático (CYP2D6); metabolito mesoridazina activo	25–100 mg/día repartidos	200–600 mg/día (históricamente)	800 mg/día; por encima de esa cifra se ha descrito retinopatía pigmentaria	C	Es de los pocos fármacos de este grupo que fue prácticamente retirado del mercado, no por ineficacia, sino por su efecto sobre el intervalo QT.
Pipotiazina	Dopamina D2 · Antagonista del receptor	En forma depot (palmitato), de acción prolongada: efecto durante 3–6 semanas por inyección, hasta 8 en algunos casos	Hepático, por CYP2D6 (los inhibidores como la fluoxetina o la paroxetina elevan sus niveles; la carbamazepina los reduce)	Oral: 5–10 mg/día. Depot: dosis de prueba de 25 mg IM	Oral: 5–20 mg/día. Depot: 25–50 mg IM cada 4 semanas, ajustando según respuesta	Oral: hasta 30 mg/día en periodos breves. Depot: hasta ~200 mg cada 4 semanas	B	Su rasgo es la forma depot (palmitato, IM cada 4 semanas), útil cuando la adherencia oral falla.
Perfenazina	Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor	≈ 9–12 horas	Hepático (CYP2D6)	4–8 mg dos o tres veces al día	8–32 mg/día (rango usado en CATIE)	64 mg/día en pacientes hospitalizados	A	No establecido
Flufenazina	Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor	≈ 15 horas (oral); decanoato, 7–10 días	Hepático (CYP2D6)	2,5–10 mg/día repartidos (oral)	5–20 mg/día (oral); decanoato 12,5–50 mg cada 2–4 semanas	40 mg/día (oral), rara vez necesario	B	Se le atribuye haber sido el primer inyectable de acción prolongada (decanoato), lo que resolvió un problema de adherencia, no de farmacología.
Haloperidol	Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor	≈ 20 horas (oral); el decanoato, ~3 semanas	Hepático (CYP3A4, 2D6); glucuronidación	0,5–2 mg cada 8–12 h	2–10 mg/día (psicosis)	Rara vez por encima de 20 mg/día; dosis altas no mejoran la eficacia y sí los efectos adversos	A	Es el patrón de alta potencia: pocos efectos anticolinérgicos y metabólicos, pero muchos extrapiramidales (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo).
Trifluoperazina	Dopamina — receptor D2 · Antagonista del receptor	≈ 10–20 horas	Hepático (CYP1A2, 2D6)	2–5 mg dos veces al día	15–20 mg/día	40 mg/día en pacientes hospitalizados	B	Alta potencia con mucho efecto extrapiramidal y poca sedación.
2.ª generación
Brexpiprazol	Dopamina D2 y D3 (agonismo parcial); serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A y α1B/α2C (antagonismo) · Agonista parcial de D2/D3 y 5-HT1A; antagonista potente de 5-HT2A y α1B/α2C	≈ 91 horas (muy larga)	Hepático (CYP3A4 y CYP2D6, ambos relevantes)	1 mg/día	2–4 mg/día (esquizofrenia); 1–3 mg/día, objetivo 2 mg (coadyuvante en depresión mayor)	4 mg/día	A	«Un aripiprazol con menos actividad intrínseca en D2»: por eso da menos acatisia, insomnio y activación.
Aripiprazol	Dopamina D2 y serotonina 5-HT1A (agonismo parcial); 5-HT2A (antagonismo) · Agonista parcial del receptor	≈ 75 horas (muy larga)	Hepático (CYP2D6, 3A4); metabolito activo dehidro-aripiprazol	10–15 mg/día	10–30 mg/día	30 mg/día	A	Es un agonista parcial de D2, no un antagonista puro: esto lo cambia todo.
Cariprazina	Dopamina D3 y D2 (agonismo parcial, con preferencia por D3); serotonina 5-HT1A; 5-HT2B · Agonista parcial de D3/D2 y 5-HT1A; antagonista de 5-HT2B	Muy larga: cariprazina ~1–2 días; el metabolito didesmetil-cariprazina, ~1–3 semanas	Hepático (CYP3A4 mayoritario, con algo de CYP2D6) → metabolitos activos desmetil- y didesmetil-cariprazina	1,5 mg/día	1,5–6 mg/día (esquizofrenia y manía); 1,5–3 mg/día (depresión bipolar y coadyuvante en depresión mayor)	6 mg/día	A	Único preferente por D3 (afinidad ~10× mayor que por D2, superior incluso a la de la dopamina): de ahí su interés en síntomas negativos y cognición.
Clozapina	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (perfil multirreceptorial amplio) · Antagonista del receptor	≈ 12 horas	Hepático (CYP1A2 principalmente, 3A4, 2D6)	12,5 mg/día, con titulación muy lenta	300–450 mg/día	900 mg/día (por encima aumenta el riesgo de convulsiones)	A	Casi desaparece antes de triunfar: una serie de muertes por agranulocitosis en Finlandia en 1975 estuvo a punto de retirarla para siempre.
Xanomelina / trospio	Acetilcolina (receptores muscarínicos M1 y M4) · Agonista del receptor (xanomelina); el trospio es antagonista muscarínico periférico	Xanomelina de semivida corta (dos tomas al día); trospio de eliminación renal	Xanomelina: metabolismo hepático extenso. Trospio: se excreta sin cambios por vía renal, con escaso paso al cerebro.	50 mg de xanomelina / 20 mg de trospio, dos veces al día	Titular hasta 100/20 y, si se tolera, 125/30 mg dos veces al día	125 mg de xanomelina / 30 mg de trospio dos veces al día	A	Rompe con 70 años de dogma: es el primer fármaco para la psicosis que NO bloquea el receptor D2.
Olanzapina	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (perfil amplio: H1, M, α1) · Antagonista del receptor	≈ 30 horas	Hepático (CYP1A2, glucuronidación); también sensible al tabaco	5–10 mg/día	10–20 mg/día	20 mg/día	A	Es, en esencia, una "clozapina domesticada": se diseñó buscando su eficacia sin la agranulocitosis.
Risperidona	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A · Antagonista del receptor	≈ 20 horas (con su metabolito activo)	Hepático (CYP2D6) a 9-hidroxi-risperidona (paliperidona), activa	1–2 mg/día	2–6 mg/día	8 mg/día (por encima, más síntomas extrapiramidales sin más eficacia)	A	La que más eleva la prolactina de todo el análisis (+37,98 ng/mL): busca activamente galactorrea, amenorrea, disfunción sexual o ginecomastia.
Paliperidona	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A · Antagonista del receptor	~23 horas (oral OROS); semanas o meses en las formas inyectables	Escaso metabolismo hepático: se elimina sobre todo intacta por el riñón. Pocas interacciones por CYP; ajustar en la insuficiencia renal.	6 mg/día (oral)	3–12 mg/día (oral); inyectables según la formulación	12 mg/día (oral); reducir en la insuficiencia renal	A	No establecido
Quetiapina	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (ocupación dependiente de la dosis) · Antagonista del receptor	≈ 6–7 horas (norquetiapina ≈ 12 h)	Hepático (CYP3A4)	25–50 mg/día (psicosis: titular rápido)	400–800 mg/día en esquizofrenia; 300 mg en depresión bipolar	800 mg/día	A	No establecido
Lumateperona	Serotonina 5-HT2A; dopamina D2 y D1; transportador de serotonina (SERT) · Antagonista de 5-HT2A y del SERT; agonista parcial presináptico y antagonista postsináptico de D2	≈ 18 horas (metabolitos)	Hepático (CYP3A4 y glucuronidación por UGT)	42 mg/día (dosis fija, sin titulación)	42 mg/día	42 mg/día (dosis superiores no aportan más beneficio)	A	Un antipsicótico que también inhibe el SERT (Ki ~33 nM), lo que le da un componente antidepresivo del que carece el resto del grupo.
Amisulprida	Dopamina D2 y D3 (y serotonina 5-HT7) · Antagonista del receptor (bimodal según la dosis)	≈ 12 horas	Escaso metabolismo hepático: se excreta sobre todo intacta por el riñón. Pocas interacciones por CYP, pero requiere ajuste en la insuficiencia renal.	50–100 mg/día (síntomas negativos); 400 mg/día repartidos (episodio agudo con síntomas positivos)	50–300 mg/día (negativos); 400–800 mg/día (positivos)	1200 mg/día	A	La benzamida bimodal: a dosis bajas sube la dopamina (antidepresiva, síntomas negativos) y a dosis altas la bloquea (antipsicótica).
Asenapina	Serotonina (5-HT2A/2C/7) y dopamina (D2/D3), con α y H1 · Antagonista del receptor (multirreceptorial)	~24 horas (sublingual); ~30 horas (transdérmico)	Glucuronidación por UGT1A4 y oxidación por CYP1A2 (menor 2D6/3A4). Los inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina) elevan sus niveles.	5 mg sublingual dos veces al día	5–10 mg sublingual dos veces al día	10 mg sublingual dos veces al día	A	El antipsicótico sublingual (tragado casi no se absorbe), de estructura tetracíclica «prima» de la mirtazapina.
Lurasidona	Dopamina D2; serotonina 5-HT2A, 5-HT7 y 5-HT1A · Antagonista de D2, 5-HT2A y 5-HT7; agonista parcial de 5-HT1A	≈ 18–40 horas	Hepático (CYP3A4)	40 mg/día (esquizofrenia); 20 mg/día (depresión bipolar)	40–160 mg/día (esquizofrenia); 20–120 mg/día (depresión bipolar)	160 mg/día	A	El antagonista 5-HT7 más potente del grupo (Ki 0,50 nM), rasgo ligado a su eficacia en depresión bipolar (NNT de respuesta ≈ 5).
Ziprasidona	Dopamina D2 y serotonina 5-HT2A (además 5-HT1A/1D, y recaptación de 5-HT y NA) · Antagonista del receptor	≈ 7 horas	Hepático (aldehído oxidasa principalmente; CYP3A4 en menor grado)	40 mg dos veces al día CON comida	80–160 mg/día repartidos	200 mg/día	B	El más neutro metabólicamente: fue el único de los seis sin aumento significativo de peso (−0,16 kg), útil cuando el peso es la preocupación central.

Los datos salen de cada ficha. Donde dice «no establecido», el campo aún no tiene fuente en esta versión.

Dosis equivalentes (referencia: olanzapina 10 mg/día)

Qué dosis de cada fármaco equivale, más o menos, a 10 mg/día de olanzapina en un adulto con esquizofrenia, moderadamente sintomático y no resistente al tratamiento. Sirve para orientar un cambio de fármaco; no es una calculadora y no predice ni la respuesta ni la tolerancia de un paciente concreto. La última columna es la confianza que los propios expertos declararon: conviene mirarla antes que la cifra.

Fármaco	≡ olanzapina 10 mg/día la mitad de lo publicado	Cifra publicada ≡ 20 mg/día	Confianza
1.ª generación
Clorpromazina	300 mg/día	600 ¹	media
Tioridazina	250 mg/día	500 ¹	media
Perfenazina	15 mg/día	30 ¹	media
Trifluoperazina	10 mg/día	20 ¹	media
Flufenazina	6 mg/día	12 ¹	media
Haloperidol	5 mg/día	10 ²	alta
Pipotiazina (palmitato, depot)	50 mg por inyección cada 28 días	100 ¹	media
2.ª generación
Quetiapina	375 mg/día	750 ²	alta
Amisulprida	350 mg/día	700 ¹	media
Clozapina	200 mg/día	400 ¹	alta
Ziprasidona	80 mg/día	160 ²	media
Lurasidona	60 mg/día	120 ²	media
Lumateperona	21 mg/día	42 ²	baja
Aripiprazol	15 mg/día	30 ²	alta
Asenapina	10 mg/día	20 ²	media
Olanzapina	10 mg/día (referencia)	20 ²	—
Paliperidona	6 mg/día	12 ²	alta
Risperidona	3 mg/día	6 ²	alta
Cariprazina	3 mg/día	6 ²	media
Brexpiprazol	2 mg/día	4 ²	media
Xanomelina/trospio	sin estimación publicada	—	—

Cuidado con esta división por dos. Los dos estudios de consenso preguntaron por la dosis equivalente a 20 mg/día de olanzapina, no a 10. La primera columna es esa cifra dividida entre dos, y por eso se muestra al lado la publicada: para que se pueda comprobar. La operación es cómoda, pero hay que saber que la equivalencia de dosis no es lineal: la curva dosis-respuesta es hiperbólica y se aplana, así que la mitad de la dosis no produce la mitad del efecto ni conserva exactamente la equipotencia entre moléculas. Los propios autores advierten de que estas tablas no deben usarse como calculadora. Tómese la columna de 10 mg como una orientación de magnitud, no como una conversión exacta.

Por qué cambiaron estas cifras. Hasta la v5.43.0 esta tabla tomaba como referencia 5 mg/día de haloperidol y sus números no se podían reproducir desde las fuentes que citaba. Ahora la columna «cifra publicada» se copia literalmente de las tablas de origen y todo lo demás sale de ella.

¹ Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-1). Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93 (tabla 1 para los orales; tabla 3 para el palmitato de pipotiazina). Método Delphi en dos etapas, 43 expertos de 18 países.
² McAdam MKT, Baldessarini RJ, Murphy AL, Gardner DM. Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing (ICSAD-2). J Psychopharmacol. 2023;37(10):982-91. doi:10.1177/02698811231205688 (tabla 1). Actualiza el anterior con 72 expertos de 24 países; donde los dos difieren, aquí manda el más reciente.
Huecos declarados. No figuran en las tablas de consenso la pipotiazina por vía oral, la lumateperona ni la xanomelina/trospio. El caso de la xanomelina/trospio es además cualitativamente distinto: no bloquea D2, así que una equivalencia calculada por bloqueo dopaminérgico sencillamente no le aplica. No es que falte el dato: es que la pregunta no tiene sentido para ese fármaco.
La xanomelina/trospio no figura en ninguno de los dos, y además no bloquea el receptor D2: la equivalencia por bloqueo dopaminérgico ni siquiera le aplicaría.

Ponte a prueba

Diez preguntas para repasar la clase: cinco de primer orden, tres de análisis y dos casos clínicos. Pulsa cada pregunta para ver la respuesta.

Preguntas de primer orden

1 ¿Qué diana comparten todos los antipsicóticos?

El receptor D2 de dopamina: lo bloquean (antagonistas) o lo agonizan parcialmente (aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina).

2 ¿Qué distingue a la primera generación de la segunda?

Los de segunda generación añaden antagonismo de 5-HT2A (o agonismo parcial de D2): producen menos efectos motores, pero el problema se desplaza a lo metabólico.

3 ¿Cuál es el antipsicótico más eficaz en la esquizofrenia resistente?

La clozapina, aunque su carga de efectos adversos y de controles hace que se infrautilice.

4 ¿Qué porcentaje de ocupación de receptores D2 marca el umbral de respuesta y el de efectos extrapiramidales?

La respuesta antipsicótica aparece hacia el 65 % de ocupación; los efectos extrapiramidales, por encima del 80 %.

5 ¿Cuáles son los dos peores antipsicóticos por perfil metabólico?

La olanzapina y la clozapina.

Preguntas de análisis

6 ¿Por qué el haloperidol a 2–5 mg suele bastar y subir de 10 mg añade poco?

Porque 2–5 mg/día ya alcanzan un 60–80 % de ocupación D2 (la ventana terapéutica). Por encima del 80 % solo se añaden efectos extrapiramidales, sin más beneficio antipsicótico.

7 ¿Por qué la cariprazina es especialmente útil frente a los síntomas negativos?

Por su altísima afinidad por el receptor D3 (Ki 0,08) y su agonismo parcial preferente en D3 (71 % de actividad intrínseca), asociado a la mejoría de los síntomas negativos.

8 Un paciente gana mucho peso con olanzapina. ¿Qué opciones tienen menor riesgo metabólico?

Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona o ziprasidona, de perfil metabólico benigno; la lurasidona incluso reduce la glucosa y la cariprazina baja el LDL.

Casos clínicos

9 Paciente con esquizofrenia y movimientos bucolinguales tras años de antipsicótico. ¿Qué diagnóstico y qué añadir?

Discinesia tardía. Se puede añadir un inhibidor de VMAT2 (valbenazina o deutetrabenazina), que reduce la dopamina vesicular, y valorar cambiar a un antipsicótico de menor riesgo de efectos motores.

10 Paciente en clozapina que lleva días con estreñimiento intenso y dolor abdominal. ¿Por qué es una posible urgencia?

Porque la hipomotilidad intestinal (íleo paralítico o perforación) es la principal causa de muerte por clozapina, por encima de la agranulocitosis. Requiere evaluación y laxantes profilácticos.

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Cuánto tardan en hacer efecto

No hay periodo de latencia, y el «tardan de dos a seis semanas» es falso. La separación del placebo aparece dentro de la primera semana en todos los cuadros —a los tres días en manía, al cuarto día en ansiedad generalizada con quetiapina XR—, el grueso de la mejoría ocurre en las dos primeras semanas, y por eso a las dos semanas ya se puede identificar con fiabilidad a quien NO va a responder, en vez de esperar seis por costumbre.

Esquizofrenia y psicosis aguda

Se empieza a ver: Primera semana
El grueso de la mejoría: Semanas 1–2
Cuándo juzgarlo: A las 2 semanas

13,8 % de reducción de la BPRS/PANSS en la semana 1, 8,1 % en la 2, 4,2 % en la 3 y 4,7 % en la 4. Menos del 20 % de mejoría en la semana 2 predice la no respuesta con especificidad del 86 % y valor predictivo positivo del 90 %.

El matiz. Sirve para descartar, no para confirmar: quien no mejora a las dos semanas casi seguro no responderá, pero mejorar pronto no garantiza nada. Y estas curvas describen síntomas POSITIVOS medidos con BPRS/PANSS: los negativos y los cognitivos no siguen esta cinética.

Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(12):1228-1235. 42 estudios doble ciego · 7.450 pacientes · 119 curvas de respuesta · doi:10.1001/archpsyc.60.12.1228 · PMID 14662555

Manía aguda

Se empieza a ver: Días, no semanas
El grueso de la mejoría: Semanas 1–3
Cuándo juzgarlo: A la 1.ª–2.ª semana

Con risperidona la diferencia frente a placebo en la YMRS ya fue significativa el DÍA 3. Con ≤10 % de mejoría en la semana 1, el valor predictivo de no remisión es del 92,2 %. Tamaño de efecto agrupado de los antimaníacos: g = 0,42; NNT = 6.

Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de risperidona, no de los antipsicóticos como grupo.

El matiz. El metaanálisis de Yildiz NO es solo de antipsicóticos: agrupa litio, valproato y carbamazepina con ellos, y por clase los perfiles de eficacia salen parecidos. La ventaja del antipsicótico es de VELOCIDAD más que de magnitud. La cifra del día 3 viene de un solo ensayo, no de un metaanálisis de latencia: no existe ninguno que estime la curva día a día en manía.

Yildiz A, Vieta E, Leucht S, Baldessarini RJ. Efficacy of antimanic treatments: meta-analysis of randomized, controlled trials. Neuropsychopharmacology. 2011;36(2):375-389. 38 estudios · 10.800 pacientes · doi:10.1038/npp.2010.192 · PMID 20980991

Depresión bipolar

Se empieza a ver: Semana 1 en quetiapina y olanzapina
El grueso de la mejoría: Semanas 1–6
Cuándo juzgarlo: A las 6–8 semanas

Quetiapina 300 y 600 mg/día se separan del placebo en la MADRS «desde la semana 1 en adelante». Diferencia de medias estandarizada frente a placebo: 0,41 para olanzapina+fluoxetina, 0,16 para lamotrigina, con quetiapina, lurasidona, lumateperona y cariprazina en medio.

Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.

El matiz. El metaanálisis en red mide EFICACIA, no latencia. Los datos de semana 1 son de ensayos sueltos y solo de dos de las cuatro opciones. No hay regla validada de decisión precoz en depresión bipolar. Y el tamaño del efecto de todo el grupo es modesto: «rápido» no significa «potente».

Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, Vieta E, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):693-705. 101 ensayos · 20.081 participantes · doi:10.1016/S2215-0366(23)00199-2 · PMID 37595997

Depresión mayor, como coadyuvante

Se empieza a ver: Semana 1 en quetiapina XR
El grueso de la mejoría: Semanas 1–6
Cuándo juzgarlo: A las 6 semanas

Razón de posibilidades de respuesta 1,69 y de remisión 2,00 frente a placebo. El precio: 3,91 veces más abandonos por efectos adversos.

Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.

El matiz. No existe metaanálisis del curso temporal de la coadyuvancia. El único dato de semana 1 es de quetiapina XR en un solo ensayo; extrapolarlo al aripiprazol y al brexpiprazol es una suposición. Y la mejoría precoz del 30 % a las dos semanas predice el desenlace TAMBIÉN en el brazo placebo: mide la trayectoria del episodio, no el efecto del fármaco.

Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009;166(9):980-991. 16 ensayos · 3.480 pacientes · doi:10.1176/appi.ajp.2009.09030312 · PMID 19687129

Ansiedad generalizada

Se empieza a ver: Día 4
El grueso de la mejoría: Semanas 1–4
Cuándo juzgarlo: A las 8 semanas

Quetiapina XR 50 mg se separa del placebo en la HAM-A el DÍA 4 (−4,43 frente a −2,90); la paroxetina usada como comparador activo NO se separó ese día. Remisión a las 8 semanas: 42,6 % con 150 mg frente a 27,2 % con placebo.

Ojo: la evidencia de latencia en este cuadro es de quetiapina, no de los antipsicóticos como grupo.

El matiz. Es el caso más claro de evidencia de UNA molécula, no del grupo: todo esto es quetiapina XR, que además no tiene indicación aprobada en ansiedad y ninguna guía la pone en primera línea. Parte de la mejoría precoz de la HAM-A es probablemente sedativa, lo que infla los ítems somáticos y de insomnio sin representar un efecto ansiolítico nuclear.

Bandelow B, Chouinard G, Bobes J, et al. Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(3):305-320. 873 pacientes aleatorizados; 3 ensayos agrupados con 2.248 · doi:10.1017/S1461145709990423 · PMID 19691907

De dónde salió el mito. De tres sitios. De los modelos neuroquímicos de los años setenta a noventa, que necesitaban explicar la eficacia por adaptaciones lentas del sistema dopaminérgico, porque el bloqueo D2 es cuestión de horas y por tanto «no podía» explicar un efecto que se suponía tardío. De la analogía con el supuesto retardo de los antidepresivos, hoy también desmontado. Y de un error de medida: se tomaba la fecha de la respuesta COMPLETA —que sí tarda semanas— como si fuera la fecha en que el fármaco empieza a actuar, cuando lo que hay que mirar es la curva de mejoría incremental. La consecuencia no es inocua: hace que se mantengan durante semanas fármacos que ya se sabía a los catorce días que no iban a funcionar, y que se suban dosis buscando un efecto que no va a llegar.

Dónde se une cada uno, y en qué orden

Cada molécula tiene una barra. Los receptores se colocan por afinidad: cuanto más a la izquierda, menos fármaco hace falta para ocuparlos. El ancla es D2, porque es la diana que sostiene el efecto antipsicótico. Lo que queda a su izquierda ya está ocupado cuando ese efecto todavía no ha llegado, y por eso anuncia qué se ve primero al subir la dosis.

Por qué la barra va por escalones y no es continua. La fuente no publica una cifra exacta para cada molécula: publica la banda a la que pertenece. Colocar las bolitas en un punto concreto dentro de la banda sería inventar una precisión que no existe. Dos receptores dibujados juntos significan justo lo que sabemos de ellos: que están en el mismo escalón, no cuál de los dos va antes. Donde sí hay Ki medida, la cifra aparece al pasar por encima de la bolita.

Las tres familias, y dónde falla cada una

Agrupar por el final del nombre —«‑pinas», «‑donas», «‑piprazoles»— es agrupar por parecido químico, no por mecanismo, y este sitio sostiene que hay que agrupar por mecanismo. Pero el apodo se memoriza y una lista de constantes de inhibición no. Así que se usa como puerta de entrada y se audita en el mismo sitio: cada familia lleva escrito en qué molécula se rompe la regla y con qué cifra se rompe.

Las «‑pinas»

La regla que se enseña: son las de carga anticolinérgica y antihistamínica. H1 y M1 quedan a la izquierda de D2, así que sedan y secan antes de ser antipsicóticas.

Clozapina

Muy alta

AltaH1M1α1

MediaD45-HT2A5-HT2C5-HT7M3α2A

BajaD2D3D15-HT1A

Nula

Antes que el D2: H1, M1, α1, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7, M3, α2A. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Olanzapina

Muy alta

Alta5-HT2AH1

MediaD2D3D1D45-HT2C5-HT7M1M3α1

Bajaα2A

Nula

Antes que el D2: 5-HT2A, H1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Quetiapina

Muy alta

AltaH1

Media5-HT1A5-HT2A5-HT7α1

BajaD2D3D15-HT2CM1M3α2A

Nula

Antes que el D2: H1, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7, α1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Asenapina

Muy altaD35-HT2A5-HT2C5-HT75-HT2B

AltaD2D1D45-HT1AH1α1α2A

Media

Baja

NulaM1

Antes que el D2: D3, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT7. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: H1 (1 nM), D4 (1,1 nM), α1 (1,2 nM), α2A (1,2 nM), frente a 1,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.

Dónde falla el apodo

Asenapina. ROMPE LA REGLA, y por goleada. Su etiqueta declara que «no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos», con una Ki de 8.128 nM para M1. La clozapina está en el orden de los pocos nanomolares. Son cuatro órdenes de magnitud: la asenapina no tiene nada de anticolinérgica, y agruparla aquí por el nombre da la respuesta contraria a la correcta.
Quetiapina. La cumple solo a medias. Su M1 y su M3 están en la banda BAJA, no en la alta: lo que la define es la histamina, no el músculo liso. Su H1 sí está muy por delante de su D2, y de ahí el salto de dosis entre la que seda y la que trata la psicosis.

Las «‑donas»

La regla que se enseña: mantienen 5‑HT2A por delante de D2 pero sin la carga muscarínica de las «‑pinas». Lo que aparece a su izquierda es α1, y lo que produce es ortostatismo.

Risperidona

Muy alta5-HT2A

AltaD2D3D45-HT7H1α1

Media5-HT2Cα2A

BajaD15-HT1A

Nula

Antes que el D2: 5-HT2A. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Ziprasidona

Muy alta5-HT2A5-HT2C

AltaD2D35-HT1A5-HT7

MediaD4H1α1

BajaD1α2A

Nula

Antes que el D2: 5-HT2A, 5-HT2C. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Lurasidona

Muy alta5-HT7

AltaD25-HT1A5-HT2Aα2C

MediaD3α1α2A

Baja5-HT2C

NulaH1M1

Antes que el D2: 5-HT7. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

Iloperidona

Muy altaα1

AltaD2D35-HT2A

MediaD45-HT7

BajaD15-HT1AH1

NulaM1

Antes que el D2: α1. Es lo que se ve primero al subir la dosis.

En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: 5-HT2A (5,6 nM), frente a 6,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.

Dónde falla el apodo

Lurasidona. Su receptor más potente NO es ninguno de los dos del apodo: es 5‑HT7, con una Ki de 0,50 nM, por delante de su D2 (1,68). Y su H1 y su M1 están por encima de 1.000 nM, es decir, en nada. Es una «‑dona» con un perfil que el apodo no anuncia.
Iloperidona. Es la que MEJOR cumple la regla, y conviene decirlo: su α1 (0,36 nM) es diecisiete veces más potente que su D2 (6,3 nM). No es una curiosidad de laboratorio — es exactamente el motivo por el que su etiqueta impone una titulación lenta obligatoria.

Los «‑piprazoles» y la cariprazina

La regla que se enseña: aquí D2 se va al extremo izquierdo. Se unen a D2 con una potencia enorme, y su atipicidad no viene del freno serotoninérgico sino de que son agonistas parciales.

Aripiprazol

Muy alta

AltaD2D35-HT1A

Media5-HT2A5-HT2C5-HT7H1α1α2A

BajaD4

Nula

Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.

Brexpiprazol

Muy altaD25-HT1A5-HT2Aα1α2C

AltaD35-HT2B

Media5-HT2CH1

Baja

NulaM1

Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.

En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: 5-HT1A (0,12 nM), α1 (0,17 nM), frente a 0,3 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.

Cariprazina

Muy altaD2D35-HT2B

Alta5-HT1A

Media5-HT2AH1

Baja5-HT2Cα1

NulaM1

Nada por delante del D2. Ningún receptor de los medidos está en una banda más potente: el bloqueo dopaminérgico llega desde el principio.

En el mismo escalón que D2, pero por delante según la Ki medida: D3 (0,085 nM), frente a 0,49 nM del D2. La banda no da para distinguirlos; la cifra sí.

Dónde falla el apodo

Cariprazina. El apodo la coloca como fármaco D2, y su receptor dominante es D3. Las dos caen en la misma banda —«muy alta»— y por eso la barra las dibuja juntas, pero la Ki medida las separa: 0,085 nM el D3 frente a 0,49 el D2, y el artículo original describe la preferencia por D3 como unas diez veces mayor. Es el único antipsicótico con esa preferencia y es lo que se cree que la distingue. Un esquema que solo dibuje su D2 pierde justo el dato que la define.
Brexpiprazol. Es el caso que enseña el límite de la escala. Tiene dos receptores que el apodo no menciona —5‑HT1A (0,12 nM) y α1B (0,17 nM)— y los dos son más potentes que su D2 (0,30). Pero los tres están en la misma banda, así que la barra los pinta juntos y solo la cifra los ordena. Por la lógica del componente, ese α1 por delante es lo que anuncia su ortostatismo.

La carga autonómica, molécula por molécula

Esta tabla sale de las mismas cifras que las barras y va por molécula, no por familia, que es donde está la diferencia: una tabla con una fila por familia habría dicho que las «‑pinas» tienen M1 alta, y eso es falso para dos de las cuatro.

Carga autonómica, molécula por moléculasin verificar por el autor
Molécula	H1 · peso y sedación	M1 · anticolinérgicos	α1 · ortostatismo
Clozapina Las «‑pinas»	Alta	Alta	Alta
Olanzapina Las «‑pinas»	Alta	Media	Media
Quetiapina Las «‑pinas»	Alta	Baja	Media
Asenapina Las «‑pinas»	Alta	Nula	Alta
Risperidona Las «‑donas»	Alta	—	Alta
Ziprasidona Las «‑donas»	Media	—	Media
Lurasidona Las «‑donas»	Nula	Nula	Media
Iloperidona Las «‑donas»	Baja	Nula	Muy alta
Aripiprazol Los «‑piprazoles» y la cariprazina	Media	—	Media
Brexpiprazol Los «‑piprazoles» y la cariprazina	Media	Nula	Muy alta
Cariprazina Los «‑piprazoles» y la cariprazina	Media	Nula	Baja

Para qué sirve al titular

Aquí está el rendimiento clínico de la barra, y son dos casos opuestos medidos, no una impresión.

Cuando algo está a la izquierda de D2

La iloperidona tiene α1 en 0,36 nM y D2 en 6,3: diecisiete veces más potente. Al subir la dosis, el bloqueo α1 llega mucho antes que el antipsicótico, y lo que se ve primero es hipotensión ortostática. Por eso su etiqueta impone una titulación lenta: no es prudencia genérica, es dejar que se instale la tolerancia autonómica antes de llegar a la dosis que trata.

Cuando D2 está en el extremo izquierdo

El aripiprazol no tiene ese colchón: su D2 está entre lo primero que ocupa. La ocupación llega prácticamente con la primera dosis en estado estacionario. El riesgo cambia de sitio — deja de ser la hipotensión de la subida y pasa a ser el cambio brusco desde otro antipsicótico.

Y ahora lo que esta barra NO es. No es una regla de dosificación. El orden de afinidad dice a qué se une antes el fármaco a igualdad de concentración, y los fármacos no se dan a concentraciones iguales: la dosis, la vida media y el paso al cerebro cambian el resultado. El contraejemplo ya está publicado en este sitio, en la ficha de la levomepromazina: su Ki para D2 es unas seis veces mayor que la de la clozapina, de modo que de «baja afinidad» nada, y sin embargo lo que la define en la práctica es su H1. La barra orienta sobre qué esperar primero; la dosis se lee en la tabla de dosis.

De dónde salen estas cifras. De la tabla de afinidad que este sitio ya tenía verificada: Siafis 2018 para ocho moléculas, y fuente primaria propia para el resto — las etiquetas de la FDA de SAPHRIS y FANAPT, más Ishibashi, Kiss y Maeda. Este bloque no añade ni una cifra nueva: solo las ordena. Faltan la paliperidona y las de primera generación distintas de la clorpromazina y el haloperidol, que no tienen perfil publicado en fuente accesible: hueco declarado.

El agonismo parcial no tiene un número

El esquema que circula dibuja una aguja clavada en una «zona Goldilocks» del 25 al 40 % de actividad intrínseca, como si ese porcentaje fuera una propiedad de la molécula. No lo es: es una propiedad de la medida. Depende del receptor concreto, del sistema celular y de la vía que se lea.

El eje, de menos señal a más

Agonista inversoApaga la señal que el receptor emite por su cuenta, sin necesidad de dopamina.

Antagonista silenteOcupa el receptor y no emite nada. Es lo que hacen los antipsicóticos clásicos.

Agonista parcialEmite una fracción de la señal. Cuánta, es justo lo que depende de cómo se mida.

Agonista completoSeñal máxima. Es lo que hace la propia dopamina.

La prueba, en un solo artículo

Kiss 2010 —el trabajo del que salen las Ki de la cariprazina que ya estaban en su ficha— midió la misma molécula de tres maneras. Sus palabras: «cariprazine demonstrated different functional profiles at dopamine receptors depending on the assay system».

La misma molécula, tres ensayos, tres respuestassin verificar por el autor
Ensayo	Receptor	Resultado	Qué significa
Unión de [³⁵S]GTPγS	D2 y D3	Antagonismo	Antagonismo puro. En este ensayo la cariprazina no emite nada.
Producción de fosfatos de inositol, células murinas con D2L humano	D2L	Emax 30 %	Aquí sí estimula, y con un Emax del 30 %. Es la cifra que se ha popularizado como «la» actividad intrínseca.
Inhibición de AMPc, células CHO con D3 humano	D3	Emax 71 %	Setenta y uno por ciento. Más del doble que la anterior, en la misma molécula y el mismo artículo.

De cero a setenta y uno según cómo se mire. Una aguja fija en «25–40 %» no es una simplificación útil: es una de las tres lecturas, enseñada como si fuera la molécula y no el ensayo.

Lo que sí se sostiene

La idea clínica que el dial quería transmitir no depende del porcentaje: depende del tono. El agonista parcial frena donde hay dopamina de sobra y sostiene donde falta. Eso es justamente lo que Kiss observa en el animal entero, donde la cariprazina se comporta como agonista parcial o como antagonista «según el tono dopaminérgico real». Puede decirse entero, y es lo que hay que llevarse a la consulta, sin necesidad de inventar una cifra.

El hueco, declarado. Solo la cariprazina tiene aquí cifras contrastadas contra el artículo original. Para el aripiprazol y el brexpiprazol no se pudo leer la Emax en fuente primaria, así que no se publica ninguna. Copiar el «25–40 %» del material docente habría sido lo fácil; es exactamente lo que no se hace aquí.

Fuente. Kiss B, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D₃ receptor-preferring, D₃/D₂ dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther. 2010;333(1):328-40. doi:10.1124/jpet.109.160432 · PMID 20093397. Localizado y verificado en PubMed.

Siguiente paso

Empieza porLevomepromazina →Otro mecanismoRecaptación dual (serotonina + noradrenalina) →

Material educativo. Cada molécula se describe por su diana y su modo de acción, no por su etiqueta de clase.

La división en generaciones no se sostiene

Todos comparten el mismo mecanismo

No son fármacos «para la esquizofrenia»

El placebo se ha movido, y eso descoloca la comparación entre generaciones

Curva dosis-respuesta hiperbólica

Previenen recaídas mejor de lo que tratan el episodio agudo

Los efectos adversos distinguen mejor que la eficacia

Cómo se elige en la práctica

Qué explicación dan los propios ensayos

Lo que este punto NO permite decir

Por qué la dicotomía típico / atípico no se sostiene

Qué CYP los metaboliza (sustrato)

Como inhibidores, apenas cuentan

Mortalidad en demencia: recuadro negro de todo el grupo

Suicidio en la indicación de depresión

1.ª generación · Antagonistas del receptor D2

Agonistas parciales D2/D3 · «tercera generación»

Mecanismos aparte: los dos que se salen del molde

2.ª generación · Antagonistas D2 / 5-HT2A (el resto)

Preguntas de primer orden

Preguntas de análisis

Casos clínicos

Cuánto tardan en hacer efecto

Esquizofrenia y psicosis aguda

Manía aguda

Depresión bipolar

Depresión mayor, como coadyuvante

Ansiedad generalizada

Dónde se une cada uno, y en qué orden

Las tres familias, y dónde falla cada una

Las «‑pinas»

Clozapina

Olanzapina

Quetiapina

Asenapina

Las «‑donas»

Risperidona

Ziprasidona

Lurasidona

Iloperidona

Los «‑piprazoles» y la cariprazina

Aripiprazol

Brexpiprazol

Cariprazina

La carga autonómica, molécula por molécula

Para qué sirve al titular

Cuando algo está a la izquierda de D2

Cuando D2 está en el extremo izquierdo

El agonismo parcial no tiene un número

El eje, de menos señal a más

La prueba, en un solo artículo

Lo que sí se sostiene

Siguiente paso

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